Способ получения лиофилизата

союз советскихСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК АЗ 836 1 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТВЕДОМСТВО СССР(71) Ниппон Каяку Квбусики Кайся,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИОФ Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лиофилизированного препарата 6(3-диметиламинопропионил)форсколина. предлагаемого в качестве терапевтического средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как сердечная недостаточность.6-(3-Диметиламинопропионил)форско лин уже известен из ЕП 222, 413-А и т.п,Настоящие изобретатели пытались сделать этот Состав инъекционным. В результа,те было установлено, что этот состав нестойкий в состоянии водного раствора и поэтому его следует готовить в виде порош,кообраэного препарата, такого, как лиофилизированный препарат, и имеет дефект, состоящий в том, что лиофилизированный , препарат, который приготавливается только растворением этого состава в воде и лиофи,лиэацией, теряет свою растворимость завремя хранения.6-(3-Диметиламинопропионил)форско лин, исопльзованный в этом изобретении, обычно применяется в виде хлористоводо(57) Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофилизата. Цель - улучшение повторной растворимости. Сущность изобретения заключается в том, что смешивают б-(3-диметиламиноп ропионил)форсколин, буферный агент, имеющий значение рН в пределах между 3 и б в растворенном состоянии, и в качестве ингредиента необязательного- сахар. Лиофилизированный препарат отличается прекрасной растворимостью и стойостью как по рН, так и по остаточному процентному содержанию. 5 з.п. ф-лы.1 табл. родной соли, Согласно этому изобретению он может использоваться также в виде свободного соединения или соли органической кислоты, как описано в ЕП 222, 413-А, В дальнейшем этот б-(3-диметиламинопропионил)форсколин и его соли будут называться в целом б-(3-диметиламинопропионил)форсколин.В качестве буфера с рН З-б в растворенном состоянии, используемого в этом изобретении. предпочтительными являются нелетучие кислоты и/или их соли. Названные кислоты и соли не являются критическими, поскольку названная кислота является жидкой и твердой при нормальной температуре, и названная кислота и/или ее соль может применяться в терапии и приемлема физиологически буферным действием при . рН 3 - б, где 6(З-диметиламинопропионил)форсколин остается стойким и обладает хорошей растворимостью. В частности, здесь могут быть названы неорганические кислоты и/или их соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, так жекак фосфорная кислота и/или ее соли натрия, соли калия, соли магния и т,п.; оксикэрбоновые кислоты, имеющие 6 атомов углерода, такие, кэк лимонная кислота, глюконовая кислота и т.п., дикарбоновые кислоты, имеющие 4 атома углерода, такие, кэк янтарная кислота, тартаровая кислота. Фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п и/или их соли щелочных металлов и их соли щелочноземельных металлов (например, магния), Допускается также комбинированное использование двух или более членов этих кислот и/или их солей, Количество названной кислоты и/или ее соли, добавляемое в препарат, изменяется в зависимости от буферной емкости названной кислоты и/или ее соли. Тем не менее рекомендуется использовать 0,1-5 мас.ч, предпочтительно 0,1-4 мас,ч, и еще более предпочтительно 0,2 - 3 мас.ч. на 1 мас,ч. 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, Рекомендуемая величина рН состава этого изобретения обычно 3 - б, предпочтительно 3,5-5,5 и еще более предпочтительно 3,5-5,0, кэк это определяется в виде функции значения рН вторично разведенного раствора, то есть рН раствора, приготовленного путем повторного растворения лиофилизировэнного вещества в воде,По желанию в препарат настоящего изобретения можно также добавить сахар и т,п, Примеры названного сахэра включают сахарные спирты, такие, кэк ксилит, инозит,. сорбит, мэннит и т,п,. и такие сахара. кэк мальтоза, лактозэ, сэхзрозэ и т,п, Благодаря комбинированному использованию таких сахаров, изменение рН до и после лиофилизации может быть небольшим, Комбинированное использование ксилита особенно целесообразно, поскольку он улучшает растворимость во время повторного разведения и почти полностью исключает изменение рН до и после лиофилизации. Помимо этого, ксилит и сорбит почти не использовались до сих пор в качестве эксципиента для лиофилизации, так как их водные растворы имеют низкую эвтектическую точку. Таким образом, совершенно неожиданным оказалось то. что хороший лиофилизованный препарат может быть получен согласно настоящему изобретению,Такие сахара используются в количестве 0 - ЗО мас.ч предпочтительно 0,1-20 мас,ч, и еще более предпочтительно 0,2-15 мас,ч, нэ одну 1 мэс.ч, 6-(3-диметилэминопропионил)форсколинэ.В лиофизизированном препарате этого изобретения соотношения ингредиентов следующие: содержание 6-(3-диметилэминопропионил)форсколина 20-80, предпочтительно 30-80 и еще более предпочтительно - 30-60. Количество буферногоагента - 5-50;4, предпочтительно 5-400 и5 еще более предпочтительно 5-250, Количество сахара 0 - 75, предпочтительна 0600 и еще более предпочтительно 20-50,Лиофилизированный препарат настоящего изобретения может быть приготовлен10 путем, например, лиофилизации буферногораствора, имеющего значение рН 3-6, иудерживания 6-(3-диметиламинопропионил)форсколинэ и нелетучей кислоты и/илиее соли, и по желанию сахара. Говоря более15 конкретно, нелетучая кислота и/или ее сольв качестве буферного агента, 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин и по желаниюсахар растворяются в воде для иньекции, ирН полученного раствора устанавливается20 3-6, предпочтительно 3,5-5,5 и еще болеепредпочтительно 3,5-5,0 гидроокисью натрия или т,п. Температура при растворениине критическая, но комнатной температурыдостаточно для достижения цели настоящего изобретения. Если используется соль нелетучей кислоты, может оказаться принекотором значении рН, что 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин неполностьюрастворяется в воде для иньекции. В таком30 случае его следует развести путем снижениязначения рН примерно до 5,5 или ниже,используя хлористоводородную кислоту илинелетучую кислоту, подобную указанной выше. В качестве предпочтительной формулы35 водного раствора, можно назвать 550 мг/мл, предпочтительно 10 - 40 мг/мл 6(З-Диметиламинопропионил)форсколина,5-20 мг/мл нелетучейкислоты и/или ее соли и 0 - 100 мг/мл, предпочтительно 5-8040 мг/мл, сахара, такого, как ксилит,Лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению, можно получить замораживанием полученного вышеводного раствора до температуре (+35 С) -45 (-50 С) и сублимацией воды при низком давлении.Лиофилизированный препарат, полученный таким образом, обычно повторнорастворяется в воде для инъекции или т.п. и50 предлагается для использования в качествепереливания или иньекции,П р и м е р 1. Состав был приготовлендобавкой 6-(3-диметилэминоп ропионил)- форсколинэ и фосфорной кислоты в воду для55 инъекции до получения их концентрация 20и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рНраствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия,Полученный таким образом состав былразлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек, 1836080Й затем он был лиофилизован для получения продукта 1 настоящего изобретения.П р и м е р 2. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина, ксилита и фосфорной кисоты в воду для иньекции до получения их онцентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответстенно, устанавливая рН раствора на уровне ,5 гидроокисью натрия, Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки иэ асчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 2 настоящего изобретеия,П р и и е р 3. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина. ксилита и фосфорной кисоты в воду для инъекции до получения их онцентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответстенно, устанавливая рН раствора на уровне ,5 гидроокисью натрия, Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки изсчета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для олучения продукта 3 настоящего изобретеия,П р и м е р 4. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметилзминопропиоил)форсколинз и лимонной кислоты в водуя иньекции до получения их концентрзий 20 и 10 мг/мл соответственно, устзнавивая рН раствора на уровне 4,0дроокисью натрия. Полученный таким обззом состав был разлит в пузырьки иэ расета 1 мл/пузырек и лиофилизовзн для олучения продукта 4 этого изобретения.П р и и е р 5. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина, ксилита и лимонной кислов воду для инъекции до получения их онцентрация 20, 20 и 10 мгмл соответстенно. устанавливая рН раствора на уровне ,0 гидроокисью натрия. Полученный такимразом состав был разлит в пузырьки из асчета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для олучения продукта 5 настоящего изобретеия.П р и м е р 6. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиол)форсколина, маннита и лимонной кисты в воду для иньекции до получения их нцентрзцией 20. 20 и 10 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный такимразом состав был разлит в пузырьки из асчета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для олучения продукта 6 этого изобретения.П р и м е р 7, Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина, мальтоэы и лимонной кисл ты в воду для инъекции до получения их к нцентраций 20, 20 и 10 мгlмл соответст 25 приготовлен добавкой 6-(3-диметилзминоп 30 ропионил)-форсколина в воду для иньекции 35 40 45 примере будут продемонстрированы прекрасная стойкость при хранении и улучшен ная растворимость настоящего состава 5 15 20 вечно, устанавливая рН раствора нз уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 7 этого изобретения.П р и м е р 8. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколинз, лактозы и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный такий образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилиэовзн для получения продукта 8 этого изобретения,П р и м е р 9, Состав был приготовлен добавкой 6-(3-димет.иламинопропионил)форсколина, ксилита, двузамещенного ортофосфорнокислого натрия и фосфорной кислоты в воду для иньекции до получения их концентраций 20, 20, 6 и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия, Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 9 этого изобрвтения, Сравнительный пример 1. Состав был до получения его концентрации 30 мг/мл и устанавливая рН раствора нз уровне 4,0 соляной кислотой, Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пуэырек для получения продукта- эталона 1,Сравнительный пример 2. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и ксилита в воду для инъекции до получения их концентраций 30 и 30 мг/мл соответственно. устанавливая рН раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом. состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизовзн для получения продукта -эталона 2. В дальнейшем на экспериментальном лиофилиэованного препарата 6-(3-диметилзминопропионил)форсколин,Экспериментальный пример, Каждый иэ продуктов этого изобретения, упомянутых в примерах 1 - 8, и контрольные пробы сравнительных примеров 1 и 2, полученные путем установления рН летучей кислотой с последующей лиофилиэацией. хранились в жестких условиях 65 С в течение месяца, после чего били измерены их прозрачность,1836080 ле хранения и и 65 С в течение меся ишь поп олучеаствораробы роз рачн ость повторная растворимость, х 1 остаточное процентное одержание,х 2 5,3 3,7 4,6 4,3 96,1 98,3 102,2 96,0 97,0 97,1 97,8 97,0 3,9 3,9 39 3,9 3,9 4,3 4,4 98,3 94,3,2 8 ч а н и е: х 1, о - быстрое растворениео - растворение 4 мл),х - отсутствие растворех 2: о - количество вначале ния (4 мл)считается эа 1004 растворимость, рН и остаточный процент6-3-диметиламинопропионил)форсколина,Остаточный процент был измерен хроматографией жидкости, Стойкость проб сравнивалась по этим результатам друг с другом. 5Растворимость определяли добавкой 4 .мл воды для инъекции в пробу и иссследованием окончательной растворимости пробы.Результаты приведены в таблице. 10Из таблицы очевидно, что все препараты этого изобретения обладают хорошей повторной растворимостью, тогда как обеконтрольные пробы хорошей растворимостью не обладают. Кроме того, все препараты этого изобретения мало изменяются порН до и после хранения.Продукты, полученные с использованием ксилита примеры 2, 3 и 5) обладают лучшей повторной растворимостью. Несмотря 20на то, что между контрольными пробами ипробами этого изобретения в пункте остаточного процентного содержания б-(3-Диметиламиноп ропионил)форсколинабольшой разницы не обнаруживается, самой высокой стойкостью обладают пробы,полученные согласно настоящему изобретению с применением сахара,Как было упомянуто выше, согласно настоящему изобретению можно получать 30и репарат б-(3-Диметиламинопропионил)форсколин с прекрасной растворимо.стью и стойкий как по рН, так и поостаточному процентному содержанию,Формула изобретения 351. Способ получения лиофилизата путемрастворения активного вещества и добавки,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что с целью улучшения повторной растворимости, буферный раствор, имеющий значение рН 3 - 6 и содержаний 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин, буферный агент и не обязательно сахар лиофилизируют,.2, Способ по п.1, отл и ч а ю щ и йс я тем, что содержание ингредиентов после лиофилизации составляет мас.ч./мас,: 6- (3-диметиламинопропионил)форсколина - 20 - 80; мас.ч./мас, о буферного агента - 5- 50 в буферном растворе; сахар 0-75.3, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что буферный агент представляет собой нелетучую кислоту и/или соль указанной кислоты.4, Способпоп 3,отличающийся тем, что нелетучей кислотой является фосфорная кислота, оксикарбоновая кислота, имеющая 6 атомов углерода, или дикарбоновая кислота, имеющая 4 атома углерода, а солью кислоты является соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла.5, Способ поп 4,отличэ ю щийся тем, что оксикарбоновой кислотой, имеющей б атомов углерода, является лимонная кислота или глюконовая кислота, дикарбоновой кислотой, имеющей 4 атома углерода, - янтарная кислота или малеиновая кислота, солью щелочного металла - соль натрия или соль калия, солью щелочноземельного металласоль магния.б, Способ поп 2,о тли ча ю щийс я тем, что сахаром является ксилит, инозит, сорбит, маннит, мальтоза, лактоэа или сахароза.