Коричный эфир -глицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активности

(51) 3 ( .07 Дб 00 1 КЭ 1 70 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ЬЭ О Ф Ьэ СОЗОЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт химии Башкирского научного центраУральского отделения АН СССР(57) Изобретение относится к стероидам, в частости к коричному эфиру Д -глицирризиновой есоты, проявлякхцему противовоспалитепьную и противоязвенную активности Цепь - выявление более активных соединений Получение ведут пуем ацилирования ОН-групп тринатриевой сопи ликозида хлорангидридом коричной е 1 споты в смеси сухого пиридина и триэтилаваеа при комнатой температуре с последующим кипячением смеситечение 3 ч, Выход 3396, тлп. 209 - 211 ОС, руттоф-лаС Н О . 2 табпВ 7 92 21Изобретение оносится к новым стероидным соединениям, а именно к коричному эфиру,9 -глицирризиновой кислоты общей Формулы.1 "ИЫ чФ. где В С 1:Сн-с,О- проявляющему противовоспалительную и противояэвенную активности.Цель изобретения - создание нового стероидного соединения в ряду производных глицирризиновой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной и противоязвенной активностями и низкой токсичностью.Предлагается пентакоричный эфир /3- Глицирризиновой кислоты формулы 1(КЭГК), проявляющей противовоспалительную и и ротивоязвен ную активности,П р и м е р, Получение пентакоричного эФира /3-глицирризиновой кислоты (1).К суспензии 1,8 г (2 ммоль) тринатриевой соли/3-глицирризиновой кислоты в смеси 50 мл сухого пиридина и 2 мл пере чэнного триэтиламина прикапывают при охлаждении льдом и перемешивании 2,3 г (14 ммоль) хлорангидрида коричной кислоты и перемешивают без доступа влаги при комнатной температуре 48 ч, кипятят 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и разбавленной соляной кислоты (5;), отфильтровывают осадок, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат в вакуме, Получают 1,9 г (65.5 оь) смеси пентакоричного эфирами-глицирризиновой кислоты и продуктов неполного ацилирования (ди- и триэфиры), Перекристаллизацией иэ этанола-воды выделяют 0,98 г (ЗЗ"-,ь) пентакоричного эфира (1), т, пл. 209-211 С, ао +20 (С 0.02; диоксан). 81=0,37 (хлороформ-метанол:1, силуфон).ИК-спектр, ю, см; 1760-1730 (СООЯ, СООН): 1650 (С 1=0); 1590 (РЬ), УФ, Ям к (19 г): 222 нм (4,89); 280 нм (5,02). Найдено.;6: С 69,50; П 6,71, С 87 Н 92021 Вычислено, ,ь. С 70,90; Н 6,29. Изучение фармакологических свойств. Острую токсичность КЭГК (1) определяли на белых беспородных мышах обоего по 45 Методика излучения противовоспалительного действия,50 Противовоспалительное действие соединенияизучали на белых беспородных мышах на двух моделях воспаления, вызванного 1 ф(,-ным раствором каррагенина и Зф-ным раствором формалина. Флогогены 55 вводили в апоневроэ стопы одной из заднихлапок в дозе 0,05 мл, Изучаемое соединение животным вводили в дозах 50 и 100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч после воспроизведения воспаления.Результаты опытов представлены в табл. 1. 10 15 20 25 30 35 ла при условии однократного введения в желудок. Параметры токсичности вычисляли по Литчфильду и Уилкоксону, 10 о КЭГК (1) составила 6000 мг/кг.Противовоспалительное действие КЭГК (1) исследовано на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином, В качестве препаратов сравнения испольэовали глицирризиновую кислоту (11), пентаникотинат глицирриэиновой кислоты (111) (ПНГК) и широко применяемый в медицине мощный антифлогистик - вольтарен.Коричный эфир (1) в дозах 50 и 100 мг/кг на каррагениновой модели воспаления задерживает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену. Противовоспалительное действие КЭГК (1) на данной модели воспаления более выражено, чем у глицирризиновой кислоты (11) (в дозе 50 мг/кг) и ее пентаникотината (111) (в дозе 100 мг/кг),На модели воспаления, вызванного формалином, соединение 1 эффективнее глицирризиновой кислоты, пентаникотината и вольтарена в дозе 100 мг/кг (см. табл. 1),В отличие от известных нестероидных противовоспалительных средств (КЭГК) (1) предупреждает развитие деструкций слизистой оболочки желудка.При экспериментальных язвах, вызванных индометацином и цинкофеном, среднее число деструкций слизистой оболочки желудка у животных, получавших соединение 1, было значительно меньше, чем у животных, ленточных референс-препаратом циметидином (Р 0,05) (см, табл, 2),Таким образом, коричный эфир (1) является малотоксичным веществом, обладающим высоким противовоспалительным действием, отличающимся от известных антифлогистиков выраженным противоязвенным действием, Соединение менее токсично, чем структурный аналог - пентаникотинат (111) (1 Ою=1800 мг/кг), в 3,3 раза и превосходит по противовоспалительному действию ниглизин, глицирризиновую кислоту и вольтарен.1626663 Таблица 1 Противовоспалительное действие коричного эфира глицирриэиновой кислоты Таблица 2 отивояэвенное действие коричного эфира глицирризиновой кис Методика изучения противояэвенной активности,Противоязвенное действие соединенияизучено на 56 белых крысах, Экспериментальные язвы желудка у крыс вызывали внутрибрюшинно введением индометацинэ в дозе 20 мг/кг или 300 мг/кг цинкофена.КЭГКв дозе 200 мг/кг вводили через зонд в желудок за 1 ч до воспроизведения экспериментальных язв, Сравнивали противоязвенное действие КЭГК (1) с эффектом циметидина (Н 2-гистаминоблокатор), применяемого в медицинской практике для лечения язвенной болезни желудка в 12-перстной кишки. Таким образом, предлагаемый пентакоричный эфир Р -глицирриэиновой кислоты проявляет высокую противовоспалительную и противоязвенную ак 1 ивггос.ги глряд,с низкой токсичностыю.(56) Насыров Х, МЛазарева Д, Н. Изучение 5 противовоспалительной активностпроизводных глицирриэиновой кислоты.Фарм, и токсик 1980, 43(4), 399-404.Насыров Х.М., Балтина Л.АКондратенко Р,МТолстиков Г.А. Исслело вание противовоспалительной активностиряда уреидопроиэводных пентаацетилглицирриэиновой кислоты. - Химикофарм, жур 1985, М 8, 971-974.Толстиков Г, А., Джемилев У, М., Юкано ва А. Ш, Синтез тритерпеновых аминогликоэидов глицирриэиновой кислоты. - Ж. общ хим., 1976, т, 46, вып. 4, с, 917-923.Машковский М, Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1988 ч. 2, с 575.201626663 Формула изобретения где я- д -ся=-соСоставитель И.ФедосееваТехред М.Моргентал Корректор Е.Папп Редактор Е.Хорина Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Заказ 1 О Производственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород. ул.Гагарина, 101 Коричный эфир ф -глицирризиновойкислоты общей формулы 5 проявляющий протиеовоспалительную и противояэвенную активности.