Гидрохлорид мезидида n-(5-оксиадамантил-2) пирролидинкарбоновой кислоты, обладающий местно анестезирующей активностью

(5 ТЕНИЯ нст беКСИВОЙТЕЗИтся к гетеров частносида Ы-(5-о 4 сиГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(71) Научно-исследовательский итутФармакологии АМН СССР(57) Изобретение относициклическим соединениямти к .гидрахлориду мезид 07 Р 207/09 А 61 К 3 /40 адамантил)-ь-пирролидинкарбоиовойкислоты (ПКК), который обладает местно-анестезирующей активностью и может найти применение в медицине.Цель - получение более активных веществ укаэанного класса. Синтез ПККведут из 2-аминоадамантан-ола ииеэидида Ы -бром-хлорвалериановойкислоты в среде толуола при кипячении, Осадок отфильтровывают, толуольный раствор промывают насыщеннымраствором поташа, водой, сушат сульфатом .магния и осушитеяь отфильтровывают, Выход 73 Ж, т.пл. 293-295 С,Испытания показывают, что по длительности анестезии ПКК превосходит из- авестный пироиекаин в 1,5-2 раза, неявляется токсичным и не проявляетместнораздражающего действия.4 табл.1Изобретение относится к новому химическому соединению пирролидннового ряда, а именно к гидрохлориду мезидида Б-(5-оксиадамантил) -Ы- пирролидиикарбоновой кислоты формулы Х который обладает местно-анестезирующей актйвностью и может найти применение в медицине.Целью изобретения является поискн ряду пирролидина соединений, про"являющих повышенное местно-анестезирующее действие, 2Изобретение иллюстрируется следую.еим примером,П р и и е р. Гндрохлорид мезидида Ю-(5-оксиадамантил)-Ы-пирроли"динкарбоновой кислоты (Х).Кипятят 30 ч с обратным холодильником раствор 4,53 г (0,027 моль)2-аминоадамантан-ола и 3 г: (0,009.моль) мезидида Ы-бром-оф-хлорвалериановой кислоты в 30 мл толуола,Выпавший осадок отфильтровывают, толуольный раствор промывают насыщенным раствором поташа, водой, сушатсульфатом магния, осушитель.отфильтровывают и высаживают гидрохлоридмезидида Ю-(5-оксиадамантил)-1 пирролидинкарбоновой кислоты. Выход2,7 г (733), т.пл, 293-295 С (этанол) .Найдено,Х: С 1 8,50.Вычислено,7.: С 1 8,46,Гндрохлорид суспенэируют в воде,подщелачинают аммиаком и экстрагируют эфиром основание, растворнтель отгоняют и получают мезидид Я-(5-оксиадамантил)-Ы-пирролццннкарбоновойкислоты, т.пл. 192-195 С,50Найдено,7: С,75,13; Н 8,69;В 7,40,СНЯ,ОВычислено,7.: С 75,28; Н 8,80;Ю 7 в 32 ю5Изучаем анестезирующую активностьсоединения 1 при поверхностной анестезии, острую токсичность и местноераздражающее действие. Иестно-анестезирующую активность соединения 1 сравнивали с таковой производного пирролиднна - пиромекаина (гидрохлорида мезидида О-бутил-И- пнрролидинкарбоновой кислоты), а так" же кокаина, дикаина, нонокаина и тримекаина,Способность вещества вызывать понерхностную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов с помощью метода Ранье.Определяли время наступления а тезии, ее глубину (вычисляли инде нье) и длительность. Анестез щее действие изучаемого вещества в растворах каждой концентрации оценивали по результатам 8 опытов,В результате проведенного исследо" вания установлено, что соединение 1 в растворах 0,25-1 Х-ной концентрации обладает высокой активностью при поверхностной анестезии (см.табл.1).Пронодниковую анестезию изучали в опытах на кроликах "болевым" методом Найдено, что соединение 1 в Х-ной концентрации вызывает проводннковую анестезию через 5 мни глубиной 1007 и длительностью 50 мин (см.табл.2).Актинность соединения 1 приинфильтрационной анестезии исследовали на кроликах "болевым методом. Установлено, что оно вызывает неглубокую инфильтрационную анестезию (см,табл,З),Изучение острой токсичности иместного раздражающего действия показало, что соединение 1 относительно малотоксично и не обладает местно-раздражающим действием (см,табл.4)Таким образом, соединение 1 обладает широким спектром местно-анесте"зирующего действия и превосходит поактивности пиромекаин при понерхйостной анестезии ормула изобретени Гидрохлорид мезидидамантил)-1-пирролидннккислоты формулыС 3 ОНбладлапщй местно-анестезирующей аявностью,1336499 Таблица 1 Сравнительная активность при поверхностной анестезии соединения 1, кокаина, дикаина ипиромекаина Индекс Ранье при концентрации растворавещества, Ж Соединение Время наступления анестезии,мин Длитель"ность аиестезии, мин 1 1%-ный раствор 0,25 0,5 1,0 1285 + 15,0 1800+0,0 13000,0 1,0 + 0,3 ОО,Ой 6,5 25,012,0+11,4 +0,0 Пиромекаин 1,О+0,5 4 а Югею П р и м е ч а н и е. 1) Опыты проведены на роговице глаза кроликов по методу Ранье. 2) Представлены средние данные из.8 опытов со стандартной ошибкой средней, Таблица 2 ."равнительная активность при проводаиковой анестезии соединения 1, новокаина и тримекаииа Анестезия (1%-ные растворы) Соединение Время наступления, мин Длительность,мин Глубина,%5 еО+1 ьО 100 52,01 6,5 62,0 ф 7,3 10,0+0,4 60 5,2 йО, 100 Новокаин 81,0+14,2 Тримеканн П р и м е ч а н и е. 1) Опыты проведены накроликах "болевым".методом,2) Представлены средниеданные иэ 5 опытовсо стандартной ошибкой средней,3) Изменение порога на17 принято эа 20%,336499 Таблица Сравнительная активность при ннфнльтрационной анестезии предлагаемого меэидида, новокаина и тримекаина 3 Соединение Анестезия (3 Х-ные растворы) Время наступления,мин Глубина, Длнтель" Е ность,минПредлагаемыйме эидид З,ОФ 0,5 7,5 + 3,2 1,0 0,6 40 61,0 1 5,2 Йовокаин 60 . 60,5 + 2,4 Тримекаин 300 171,0 + Э,8 Соединение Иестноераздражающее действие (коньюнктнвальное введение)ф Введение внутрибрю- подкожноешинное ЯД , мг/кг 75,0 + 2,6 160,0+4,8 26,0 й 2,2 50,0+2,6 80 эО + 5 еЗ 180 ьО+4,5 Кокаин 390,0+8,4 300,0+6,5 ПиромекаинТримекаин 380,013 3,5 400,04 82 220 е 05 ф 6 5750+5 ф 5 Новокаин П р и,м е ч а н и е. ф Опыты проведены на белых мышахпо методу ВеЬгепв,ф Представлены средние данныеиэ 5 опытов со стандартнойошибкой средней.ф.ф Опыты проведены,на кроликахпо методу ЗеСп 1 сат.аееЮП р и м е ч а н и е. 1) Опыты проведены на кроликах"болевым" методом.2) Представлены средние данныеиз 5 опытов со стандартной.ошибкой средней,3) Изменение порога на 57принято эа 203.Таблица 4 Токсичность и местное раздражающее дейст- . вие соединения , дикаина, кокаина, пиромекаина, тримекаина и новокаина