Способ получения -аллил-5-хлор -(4, 5-дигидро-1 имидазол-2-ил)-2, 1, 3-бензотиадиазол-4-амина или его кислотно-аддитивных солей

(51) С 0 7/12 // А 61 К 31/ ГОСУДАРСТОЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАН ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬОИЙ ИЗОБРЕТЕН ОПИСАН АТЕНТУ 24ерхард Борманнцария) танинпублик. 1972.РГ У 2558273,блик. 1977.(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-АЛЛИЛ--ХЛОР-Н- (4, 5"ДИГИДРО 1 Н-ИИИДАЗО 3-2- ИП) -2, 1, 3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛ-АМИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, о тл и ч.а ю щ и й с я тем, что 5-хлор- -Н-(4, 5-дигидроН-имидазол-ил)-2 1,3-бензотиадиазол-амин подвергают взаимодействию с аллилбромидом в среде органического растворителя в присутствии основания при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.1 О 15 или его кислотно-адцитивных солей,которые могут .найти применение в химико-фармацевтической промышленности,.Цель изобретения - разработка спо 20соба получения нового соединения Формулыили его кислотно-аддитивныхсолей, которые обладают кардиовазику.лярной активностью,П р и м е р. М-Аллил-хлор-М-(4ф 255 з дигидроН-имидазол-ил)-2, 1, 3-бенэотиадиазол-амин.В раствор 20 г 5-хлор-М-(4,5-дигидроН-имидазол-ил)-2,1,3-бензотиадиаэол-амина в 500 мл метанола,20 мл диметилформамида и 9 мл пириди 30на вносят 38 г аллилбромида.Смесь перемешивают при температуре кипения собратным холодильником в течение19 н, после чего слегка желтоватыйраствор выпаривают при пониженном дав .ленин. Остаток перемешивают в воде иотфильтровывают, Таким образом получают .кристаллический гидробромид указанного соединения, который промывают холодной водой, Раствор подщела,чивают с помощью 20 Ж-ного растворагидроксида натрия и свободное основайие экстрагируют хлористым метиленом.Органическую Фазу высушивают надсульфатом натрия и растворитель вцпа-ф 5ривают. Остаток перекристаллизуют иээтилацетата. Получают соединениео(т.пл. свободного. основания 140-142 С,т.пл. гидрохлорида его 218-219 С),выход 17,4 г, основание 75,2 Х от тео рии (мол,мас. 330,24),Рассчитано, 7. С 432 ф 6; Н 4,0,С 18СН 1 СР,ЯНайдено Й 1 С 43С 1 21 ф7; М 21,2;8 1 11652Изобретение относится к способам получения новых биологически активных соединений, .а именно к способу получения М-аплил-хлор-М-(4,5-дигидро- -1 Н-имидазол-ил)-2,1,3-бензодиазола-4-амина Формулы( 3Сравнительные опыты.Тест: крыса с нарушенимозга (доза : 3 мг/кг 1 ч)Данные по токсичностиванного соединения.В тесте. на мутагеннуюна бактериуме (Аместест) с спинноинтезироктивност единение 34 2В табл.1 приведены данные элементного анализа и точки плавления соединения формулыв виде свободного основания и различных кислотно-аддитивных солей.Синтезированное соединение в свободной форме или в форме их Физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей отличаются интересными Фармакологическими свойствами,. Оно обладает браднкардиальным действием, Так, оно у спонтанно бьющегося правого предсердия морской свинки вызывает снижение. частоты сердечных сокращений при концентрациях раствора (примерно) 1-100 11 м, В тесте с крысой с разрушенным спинным мозгом соединение вызывает снижение частоты сердечных сокращений при дозах примерно 0,3-10 мг/кг внутривенно.Таким образом, в первом представленном тесте наблюдалась следующая активность для соединения по примеру и для эталонного образца 5,6-диметокси-13- М-(3,4-диметоксифенил)- -атил в (М-метил -амино 1-пропил)фталимидина (брадикардикум АЯ-А 39):ЕС т 5Мм Соединение формулы 1 3,0АЯ . - А 39 3,4Для второго представленного теста наблюдалась следующая активность для соединения по примеру и эталонного А 0-А 39:Е 02, мг/кгСоединение Формулы 1 1,4АЯ-А 39 4,6В табл.2 представлены сравнительные данные по фармакологической активности с ближайшим аналогом по структуре анилидом Формулы34 4Вводимая доза изменяется в зависимости от вида используемого вещества, вида введения и желательного лечения. В общем, однако, удовлетворительных результатов достигают с помощью суточной дозы примерно 5 мг - примерно 100 мг. В случае необходимости лекарство можно давать в виде 2-4 долей или также в виде, пролонгированной формы, Пригодные формы дозировок,например, для орального приема содержат в общем примерно 1,25-50 мг наряду с твердыми или жидким основами. Пригодная дневная доза, например, составляет 10 мг - примерно 100 мг, предпочтительно примерно 10-20 мг. Предлагаемое соединение в свободной форме или в форме из Физиологи- . чески совместимых солей может вводить-. ся индивидуально или в пригодной доэировочной форме. Лекарственные формы, например раствор или таблетка, могут приготовляться аналогично известным методом.Т а блица 1 С Н С 1 В 0 о Вг Т.пл. СФорма Основа- Рассчи 140-42 10,9ние тано 11,2 Рассчитано ядр обромидд 38,5 3,5 9,5 18,7 38,5 3,5 9,5 18,5 469 39 87 171 156 НайденоРассчи 8,6 21,9 788 0 Кислый фумарат 229-231 тано Найдено 47,1 4,1 8,8 17,2 15,8 Ацетат Рассчи 4715 4 эб 10 вО 1918 9 еО 8,0 тано Найдено 47,0 5,0 10,3 . 19,8 8,3 103-106 9,3о Рассчитано Кислый малеи 7,8 469 39 87 171 156 нат Найдено 47,2 4,0 8,9 16,9 15,8 8,0 110-113 ФКислыймалонат Рассчи 453 41 8 ф 9 1796 16 в 1 8,1 119" 121 тано Найдено 45,1 40 9,2 17 6 16,5 8,3 3 . 11652примера 1 в форме гидрохлорида домаксимально растворимой концентрации15,1 ммоль не проявляет мутагенногодействия.Изучались на собаке дозы 10,30и 100 мг/кг в день перорально,10 мг/кг в день - у некоторых появилась рворта; 30 мг/кг,в день - вызывает легкое обезвоживание организмаи потерю веса при пониженном приеме Юкормами 100 мг/кг в день-после седьмойдозы наступал летальный исход.Соединение не обладает никаким периферийным К -мимическим действием,Причем .брадикардиальное действие не 15сопровождается никаким значительнымсужением сосудов соответственно ника-.ким заметным повышением кровяногодавления, Поэтому соединение можетприменяться в качестве брадикардиального средства, например, для профилак- .тики и лечения кардиальных недугов,Заказ 4203/57 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5Контрольбез вещества Снижение частоты сердечных сокращений, Й, .за время после введения (мнн)