Способ получения платино (1у)-диаминовых комплексов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 3(50 С 07 У 15/00 ВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ ГОСУД АРСПО ДЕЛ фл;," -ф з .Я фусеЮ / Яр.,.,)с7-Х.,ф;ги м 1ФИЗДфр.-,ц с 14 ИЙОБРЕТЕНИ ИСАНИЕ АТЕНТУ В 1/В 2 С 2 .=ш 2РФ 12франко с ВерОрганизат ппелийк еп "Ап 1 Нис, 92,8. сЬев. ЕЙ,(21), 3217401/23-04(72,Эрик Ян Бултен ибек (Нидерланды )(54)(571 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛАСТИНО(1 У)-ДИАМИНОБЬИ КОМПЛЕКСОВ общей форгде йи Й 2 вместе с С - С 4 - Сциклоалкил Или Й, и Я 2 низший алкилу кроме случай, когда й и Р - метил;Х и Т - С 1,У или ,Х - анйонная группа, такая как галоид или оксигруппа о т л и ч а в щ и й с я тем, что цис-дигалоид,2-ди-низший алкил,3- диаминоалкан РФ (П) подвергаюрт окис- ф ленив 30-ной перекисью водорода или газообразным хлором при 70-100 оС с последукнцим выделением целевого про- еаа дукта или, в случае необходимости, переводят соединение формулы, где У- ОН, в соединение формулы, где . Я У - С 1, путем обработки концентрировайной соляной кислотой при 95- 100 С.Изобретение относится к способу получения платино(ЕУ)-диаминовых комплексов, проявляющих противоопухолевую активность.Известен способ получения .соединения платино(1 У)-диаминовых комплек 5 сов, проявляющих противоопухолевую активность, заключающийся в том, что соединение платины формулы Рс,(,СР где ) 2,2-диметил,3-диамннопропан (ДМДАР) или Н,Б,2-тетраметил,3- диаминопропан (ТМДАР) обрабатывают 30.-ным Н 0, а затем 2 М НС 1 при кипений реакционной массы с песледующим выделением целевого продукта Г 11.15Недостаток известного способа заключается в получении целеВых продуктов с низкой противоопухолевой активностью.Цель изобретения - способ получе ния платино(1 У )-диаминовых комплексов,проявляющих высокую противоопу,холевую активность при низкой токсичности для почек,Поставленная цель достигается тем,75 что согласно способу получения плати- но(1 У)-диаминовых комплексов общей формулы й, Б,-ЮН Т С Р,Х В 2 И в Ъ30 65 где Р и Й 2 вместе с С - С 4- С 6 циклоалкил или Р 1 и )(2 - низший алкил, 35кроме случая, когда Р 1 и К - метил,Х и У - С 1;У или Х - анионная группа, такаякак галоид или оксигруппа,цис -дигалоид,2(-динизший алкил,3-диаминоалканРт, (П) подвергают окислению30-ной перекисью водорода или газообразным хлором при 70-100 С с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости. переводят соединение формулы (1), гдеУ - ОН, в соединение Формулы (1),где У - С 1, путем обработки концентрированной соляной кислотой нри95-110 оС.П р и м е р 1.цис -Дихлор-транс -50дигидрокси,1"бис-(аминометил)циклогексанплатина (ЕУ).1,2-цис-дихлор,1- Бис- (аминометил) -циклогексанплатины (П) суспен. -дируют в 5 мп дистиллированной воды,Прибавляют 25 мл 30-ной перекисиводорода, Перемешивание осуществляют 0,5 ч при комнатной температуре,затем 1 ч при кипячении с дефлегмацией, 60Суспензию охлаждают и твердое вещество отфильтровывают, промываютводой и высушивают под разрежением.Получают 0,45 г светло-желтоготвердого вещества (35),Вычислено, вес.Ъ: С 21,73; Н 4,56;и б,ЗЗ; РС 44,11; С 1 16,03.Найдено, : С 21,78; Н 4,54;и 6,21; Рт, 13,98; с 1 15,85.ИК-спектры(СвЮ): Р - СЕ 332 см 1;Рт, - 0545 см",П р и м е р 2.цис-Тетрахлор,1 Бис-(аминометил)-циклогексанплатина(ЕУ).1,2 гцис-дихлор,1 ис-(аминометил )циклогексанплатины ( П ) суспендируют в 15 мл дистиллированной воды,затем суспензию нагревают до 70 С,после чего при перемешивании в течение 1 ч пропускают газообразный хлор,Избыток хлор-газа удаляют пропусканием в 6 здуха через реакционнуюсмесь (температура 70 С).Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и высушивают под разрежением.Получают 0,9 г желтого твердоговещества (63,Вычислено, вес.Ъ:С 20,05; Н 3,79;н 5,85; Рт, Ь 0,72,Найдено, Ъг С 20,20 у Н 3,74;Б 5,88; Рт Ь 0,90.Й-ЯМР-спектр в ДМСО(ВариантЬТ); чна млн.:СН 2 ( кольцо) ф 1 р 35СН (БН); 2,236,30 относительно6,80 ТМ 87,27ИК-спектр (СвЮ), Р 1 - С 1 332-,350 смП р и м е р 3.цис-Тетрахлор,2 диэтил,3-диаминопропанплатина (1 У)получают аналогично примеру 2 исходя из 1,6 гцис -дихлор,2-диэтил 1,3-диаминопропанплатины (П) .Выход 1,5 (79).Вычислено, вес,Ъ: С 18,00; Н 3,88;н 6,00; Рт, 41,76.Найдено, вес.Ъ: С 18,25; Н 3,90;м б,32; Рт, 41,21.Й-ЯМР-спектр в ДМСО-й (Вариант6Т); ч. на мпн,:СН (ЕС); О,ТЗСН (ЕС); 1,23 отноТМБСХ (ИН ): 2,206,1870 относительно7,15ТМЯИК-спектр (СвЕ): Рт, - СЕ 343 см "П р и м е р 4.цис-тетрахлор,1-.бис-(аминометил )циклобутанплатина(1 Уполучают аналогично примеру 2, исходя из 1,4 г цис -дихлор,1-бис(аминометил) -циклобутанплатины ( П ).Получают 1,2 г (88) целевого продукта.Вычислено, вес.Ъ: С 15,98;н 3,13 у м 6,21; Рт, 43,25.Йайдено, вес,Ъ: С 16,06; Н 3,07;И 6,23; РЬ Ь 3,55О( 21 ЧН С 1 С 1 8 Л 2 ф 2 ( гС 1С РФ,СН 2 - МН, С 1 С 1 СН; 207гСН.2 1 Н 2 С 1 Н-ЯМР-спектр в ДМСОЬ (" Вариант Т" ), ч. на млн,:СН-(кольцо): 1,82СН- ( БН 2); 2,406,30относительно 56,30ИК-спектр (СУ)Р 1-С 0 350 см ".П р и м е р 5;цис-Дихлор- трансдигидрокси,2-диэтил,3-диаминопропанплатина(ТУ) - формула 11 1 О (см.табл. 1) получают аналогично примеру 1 исходя из 1,5 г цис -дихлор,2-диэтил,3-диаминопропанплатины (П ).Выход 0,95 г (58) . 15Вычислено, вес.Ъ С 19,54; Н 4,69; Б 6,51; Рт, 45,34; С 1 16,48.Найдено, вес.В: С 19,62; Н 4,8; я 6,3; Рт. 15,5; с 16,.ЙК-спектр (С 93),: Р 1 - С 1 343 см ; 7 О РФ - О 542 см.П р и м е р б. цис -тетрахлор,1- Бис в (аминометил )циклогексанплатина (1 У) формулы 8 (см. табл, 1) .цис -Дихлор-транс-дигидрокси,1- 25 бис - (аминометил )циклогексан платИну (1 У ) получают аналогично примеру 1, после чего к образовавшейся суспензии прибавляют соляную кислоту. После нагревания в течение 5 мин при 95-100 С реакционную смесь охлаждают. Продукт отфильтровывают и промывают водой.ЯМР- и ИК-спектры соединения идентичны спектрам соединения по примеру 2.35 П р и м е р 7.цис -Тетрахлор,1- Бис в (аминометил )циклопентаплатина (1 У ) формулы 12 (см.табл. 1 , получают аналогично примеру 2 исходя из 1,6 г цис -дихлор,1-бис-(аминометил) циклопентанплатины (П 1.;Выход 1,3 г (6937Вычислено, вес.Ъ: С 18,08; Н 3,47 у .Н 6,02; РЬ 41,94.Найдено, вес.: С 18,20; Н 3,48; К б,09; Р 1 2,11.Й-ЯМР-спектр в ДМСО-й (ВариантЬТ.), ч. на млн.:СН 2 (цикл,1,50СН 2 (К): 2,236,33 относительно6,80 ТМЗ7,20ИК-спекрт(Сз 3): Р 1-СФ 342 см ".П р и м е р 8. цис -Дихлор-транс - дигидрокси,1-бис-,(аминометил)циклопентанплатина (1 У ) формулы 13 (см. табл . 1), получают аналогично примеру 1 исходя из 1;2 г цис -дихлор,1- 6 ис в (аминометил.)циклопентанплатины (П 1,Вычислено, вес.В: С 15,63; Н 4,24; К 654; РФ 45,56; С 1 16,56.Йайдено, вес,Ъ: С 19,54; Н 4,11; К 6,661 Р 1 45,47 у С 1 16,49.ЙК-спектр (СзЗ): Р 1-СР 330-345 смр Р 1 -О 540 см 1. Полученные соединения испытывади на противоопухолевую активность цо сравнению с известным соединением.диаминодихлорплатйной(ЭРРИ,)(,23,Данные представлены в табл. 1 и 2.Таблица 1" танным (С 1 мышам.Терапевтическая активность значительна при Т/С больше 125.Таблица 2 Продолжение табл.2Процентное отношение мочевины 1 2 3крови нитроген (ЗИ) после обраО/10 20 1/го 12 60 45 13 8 цис 9 10 П р и ч 0 10аж 381; Подписное жгорОд, ул.Проеткная, 4 иал ППП Патент СН- СН СН 2-Н 2 ОНффРезультативный метод определениятоксичностипочек .касается оценки содержания мочевины кровинитроген;значения ВУБ30 мг В указывают на нетоксичность,вызваннуюприменэтогонения.