4-(3, 3-диметилтриазено)-n-пропионилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность

(Сн,у-н=нво 1 ннсосн,который является ближайшим структур-,ным аналогом предложенного соединенияи проявляет противовоспалительную 10активность.Однако аналоги проявляют сравнительно низкую противовоспалительнуюактивность.Целью изобретения является расширение ассортимента 4-(3,3-диметилтриаэено)-Х-производных бензолсульфамида, проявляющих высокую противовоспалительную активность и низкуютоксичность,20Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы,СНзЩ-ЧЮ- ЯОМНСОСН,СН, 5Способ получения основанный наизвестных реакциях диаэотирования ароматических аминов с последующим взаимодействием полученного продукта с днметиламином в щелочной среде 131 и ацилирования сульфамидной группы хлорангндридом кислоты 4, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриаэено)-Н-бенэолсульфамнд растворяют в абсолютном ацетоне добавляют КСО затем к полученному раствору прибав-.: ляют хлористый пропионил.Выход целевого продукта составляет 88 Ж.П р и и е р, 11,4 г (0,05 моль) 4-(33-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл абс.ацетона, добавляют 34,5 г (0,25 моль) 45 ХдСО, В полученную суспензию по каплям прибавляют 87 мл (О 1 моль) пропионила хлористого в 50 мп ацетона. Реакционную смесь кипятят 3 ч при постоянном перемешивании, фильтруют . 50 промывают ацетоном, растворяют в 300 мл воды, добавляют 0,5 кг льда. Раствор нейтрализуют конц. НС 1 до рН 7. Выпавший продукт фильтруют, промывают водой н кристаллизуют из этанола. Получают 12,5 г (88 Ж) 4-(3,3- диметнлтриаэено)-Н-пропнонилбензол, сульфамида с температурой плавления 142-1,44 С, молекулярный вес 284,340,Спектр ПМР (м.д. 3, 0-ацетон):СН 0,92; СН 2,27; (СНД К 3,15 и3,47; СН 4 7,43 и 7,85; БН 10,35Найдено, Ж: С 46,70;. Н 5,51;Ы 19,76; 8 10,90,С,Н14,ОР 8Вычислено, Х: С 46,46; Н 5,63;Н 19,72; Я 11,27.Острую токсичность предложенногосоединения определяют на здоровыхбелых мышах при внутрижелудочномвведении,ЛД о рассчитывают по методу ИйсЬЯеЫ-ттхсоход,Противовоспалительную активностьизучают на крысах-самцах массой 150170 г, у которых воснроиэводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюван-та Фройнда. В день воспроизведенияпроцесса начинают лечение. Первойподопытной группе внутрижелудочновводят предложенное соединение вкрахмальном клейстере, в дозе120 мг/кг. Первой контрольной группевнутрижелудочно дают 1 Х-ный крахмальньй клейстер, а второй, кон.трольной группе вводят 0,2 мл фи-зиологического раствора внутримышечно, Лечение проводят ежедневно, кромевыходньи, в течение 16 дней, всего12 введений. Для сравнения проводятлечение крыс с адъювантным артритомацетилсалициловой кислотой:51.В течение опыта следят за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определяют по количеству вытесненной водыпри погружении ее в градуированнуюпробирку. Для определения опухаииясуставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапкикрысы, В конце опыта после обескровливания определяют показатели активноети процесса, взвешивают внутренние органь 1. Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляютпо формуле: Ов,- Оп7 отклонения- " - -" х 100ООфФгде О - среднее опухание конечностей в контрольной группе;Оя - среднее опухание конечностей у подопытных крыс.Аналогично вычисляют процент отклбнения отконтроля других показателей,:140 мг/кгТерапевтическая доза, мг/кг Опухание суставов в день опыта ,3 отклонения от контрол 200 8,2 1-1,006,2528 8раб,05В 8389 10р 40, 0138 5 телапечевмселекитиму 11,4 196 3 отклонения оконтроля 1,211,0439,73рс 0,0153,36 5,5 5 107241Данные по активности и токсичности представлены в таблице.Из приведенных в таблице данных видно, что предложенное соединение в течение всего опыта проявляло противовоспалительную активность,Уменьшение опухания суставов на 3-8 день достигало 4-3 б,3 бЖ. В последующие дни эксперимента, когда воспалительный процесс становится некбнтролируемым за счет иммунных сил организма, а проявляет действие само вещество, уменьшение опухания суставов достигает 56,54-70,2 бЖ. Достовер ность .эксперимента очень большая, а это означает, что почти все живот" ные выжили и практически исчезло опухание суставов.Ближайший структурный аналог на 20 11-й день угнетает опухание суста 8 6вов на 40,257 при р 0,02, а на 18-й день на 44,333 пр р 0,05, что значительно ниже, чем у предложенного соединения.Предложенное соединение проявляет также нммуносупрессивное дейст" вне, на что указывает снижение веса лимфоидных органов (селезенки, тимуса), в то время как у аналога по структуре эта активность находится на более низком уровне.При этом токсичность предложенного соединения значительно ниже, чем у аналога по .структуре. Таким образом, благодаря своим свойствам предложенное соединение может представить интерес для медицины в качестве противовоспалительного средства.1, рСО,ОО 8,17 Э 5р 46,001 43,7рс,0 О 1 44,04рс 0,01ВЮ ВЬ 4 В ФВФФ 4 ВФ Корректор Л ПатайТехред М.Моргентал Редактор Е.Рейн Заказ 4350 Тираж 341 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР13035, Москва, Ж,.Раущская наб., д, 4/5Мю Производственно-издательский .комбинат 1 Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 10 РОЗПоказатели числоактивности лейко "цитов раей,0051,27рС 0,0 рсО, 0239,56рСО,001