4-(3, 3-диметилтриазено)-n-октаноилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность

который является структурным аналогом предложенного соединения и про- . являет противовоспалительную активность5Однако противовоспалительная активность вышеуказанных структурных аналогов невысока (см.таблицу)Целью изобретения является расширЬ; ние ассортимента 4-(3,3-диметилтриаэено)-производных бензолсульфамида, проявляющих высокую противовоспалительную активность и обладающих низкой токсичностью.Поставленная цель достигается 5 предложенным соединением Формулы 111в(сн,),х-х=ы80 фнс 01 сн,),сн,Способ получения соединения Формулы П 1, основанный на известных реакциях диаэотирования ароматических аминов с последующим воздействием полученного продукта диметиламинощ в щелочной среде 13и ацилирования сульфамидиой группы хлорангидридом карбоновой кислоты 4, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)- бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют безводный К СОэ и получают суспензию, к которой при перемешивании при комнатной температуре добавляют хлорангидрид каприловой кислоты в среде абсолютного ацетона и выделяют целевой продукт.Предложенное соединение получают с выходом 797.Данные элементного анализа, ПМР- спектра и температуры плавления представлены в примере. 40П р и м е р 4,56 г (0,02 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 1 ОО мл ацетона, добавляют 13,8 г (О, моль) безводного КСОэ. В полученную суспензию при перемешивании и комнатной температуре по каплям добавляют 4,2 мл (0,025 моль) хлорангидрида каприловой кислоты в 20 мл абсолютного ацетона. Реакционную смесь кипятят 3 ч при постоянном перемешивании, Продукт и избыток поташа Фильтруют, промывают ацетоном, помещают в 300 мл воды с 0,5 мл льда, суспенэию нейтрализуют концентрированной НС до рН 7. Продукт фильтруют, промывают горячей. 55 водой, сушат и кристаллизуют из сме. си спирт-вода (5:1). Получают 5,6 г (793) 4-(3,3-диметилтриазено)"М-октаноилбензолсульфамида с температурой плавления 99-101 С, молекулярный вес 354,474Спектр ПМР (м.д,б): СНС 0,80; СК, 1,11; СН СО 2,16; (СН ) И 3,32; С 6 Н 7,43 и 7,94.Найдено, 7; С 54,18; Н 7,36; Б 9,00; И 15,78.С 6 Й,иВОВычислено, Е: С 54,21; Н 7,39; Я 9,05; И 15,81.Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150- 170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта йройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Подопытной группе внутрижелудочно вводят соединение Формулы 111 в объеме 0,5 мл крахмального клейстера, а контрольным животным внутрижелудочно вводят 1 Х крахмальный клейстер. Лечение прово-. дят ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней всего 12 введений. Су- точная доза препарата 150 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом известными соединениями формулы 1 и 11.В течение опыта следят за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычисляют объем нормальной лапки крыс. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы. Процент отклонения опухания от контроля вычисляют по Формуле: О- О и7 отклонения = - в -"- х 100ОйЭгде 0 - среднее опухание конечносКтей в контрольной группе;О - среднее опухание конечносПтей у подопытных крыс,Аналогично вычисляют процент от,клонения от контроля других показателей.Данные по активности и токсичности представлены в таблице.1Из приведенных в таблице (графа 2) данных видно., что предложенное соединение 4-(3,3-диметилтриазено)-М-ок, -107 таноилбензолсульфамид в течение всего опыта (исследование 3-16-й дни) проявляет противовоспалительное действие, Уменьшение опухания суставов с 3-го по 8-й день достигало от 16,60 до 34,54 Х, В последующие дни эксперимента, когда воспалительный процесс становится неконтролированным за счет иммунных сил организма, а проявляет действие сам препарат, уменьшение опухания суставов достигает от 55,61 до 70,59 Х при большой достоверности р .О,001 (это общий процент уменьшения опухания суставов большой группы исследуемых животных (у отдельных животньи процент угнетения опухания суставов достигает даже 100 Х).Ближайший структурный аналог - соединение ЕЕ - 4-(3,3-диметилтриазено)-Ж-каприноилбензолсульфамид в конце опыта (12-17-й день) тормозит опухание суставов лишь на 32, 48,17 и31,31% (см. таблицу, граФа 3).Другой близкий структурный аналог- соединение Е - Ь-(3,3-диметилтриазено)-Фенилсульфонил-изовалерило амид при терапевтической дозе 200 мг/кг(доза больше, чем терапевтическая доза предложенного соединения) в конце опыта (10-17-й день) уменьшает опуханне суставов на 37,2-47 Х (см.таблицу, граФа 4)Следует отметить, что предложенное соединение практически не влияет на ьппей,лД мг/кгТерапедоза,Опуханвов, Хкения СО 1000 0 тическая г/кге суста 6 0 15 отклот контроень опы 3- 516,60 42,39 р(0,001 24,85 34,54 0 8-й 1023,1 37,2 рсО,О-й 32,0 8847 6вес тела (изменение веса на -1,62 Х)в то время как оба структурных ана,лога проявляют некоторое влияние,(уменьшение в весе на 12,36 и 8,38 Х).Предложенное соединение по сравнению со структурным аналогом 4-(3,3 днметилтриазено)-Ь-каприноилбензолсульФамидом меньше влияет и на печень, Уменьшает вес печени на 11,13 Хпо сравнению 27,25 Х.Предлагаемое соединение проявляет и иммуносупрессивное действие, начто указывает снижение веса люеюйдных органов (селезенки, тнмуса). Приэтом вес селезенки уменьшается на56,16 Х, а тимуса - на 47,12 Х при достоверности р с 0,001.Иммуносупресснвная активность20 структурных аналогов, характеризуемаяуменьшением веса селезенки, находится на одном (для структурного аналога4-(3,3-диметилтриазено)-Б-каприноилбензолсульФамида) или на более низком.25 уровне (для Б-(3,3-диметилтриазено) -ФенилсульФонил-изовалерилами",да),Предложенное соединение менее токсично, чем аналоги по структуре.30Таким образом, предложенное соединение благодаря высокойротивовоспалительной активности и низкой токсичности может представить интересдля медицины в качестве антивоспали,тельного средства.1-1,62 11,13 телапечени селезенки тимуса РОЭ Число лейкоцитов 43,7рс 0,01 64,09рс 0,001 Техред М.Моргентал Корректор В,Гирняк Редактор Р.Рейн Заказ 4350 Тираж 341 . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 56,16рсО,ОО47,12рс 0,0062,33рс 0,001 12,3627,25рсО,О 557,09рс 0,0575,05рС 0,002