Способ получения 3-аллил-7, 8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил) -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК йАТЕЙТУ Союз СоветскнхСоцнаанстнческнхРеснублнк(23) Приоритет - (32) 25.05.79 Гс р а СССР пф аман езвбретеевй в етарытаВ.07 088.8) Опубликовано 15.1282, Бюллетень46 Дата опубликования описания 15. 12, 82 ИностранецДаоэеф Вейнсток ( СЫА)( 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛЛИЛ-ДИОКСИ-ГАЛОИД- 1-(4-ОКСИФЕНИЛ,3,45,-7 ЕТРАГИДРОН-З БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ЕГО СОЛИИзобретение относится к получению новых производных бензаэепинового ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.Известен способ получения спиртов реакцией расщепления арилметиловых эфиров с помощью галогенидов бора1).Цель изобретения - разработка на0 основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.ИПоставленная цель достигается согласно способу получения 3-аллил- "7,8-диокси-б-галоид- ( 4-окси-фенил -2,3,4,5-тетрагидроН-З-бензазепина формулы20 где Х - галоид, заключающимся втом,что соединение формулы йгде Х - имеет укаэанное значение, обрабатывают трибромидом бора и целевой продукт выделяют или в свободном виде или переводят в боль.Соли получают с использованием как органических, так и неорганических кислотНапример: малеиновой, фумаровой., бензойной, аскарбиновой, памовой, янтарной, диметиленсалициловой, метансульфокисйоты, этандисульфокислоты уксусной,:щавелевой, пропионовой, винной, сали.циловой, лимонной, глюконовой, аспарагиновой бенэолсульфокислоты, соляной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, ФосФор-ной и азотной кислот. Основание реа-, 982539гирует с эквивалентом или избытком выбранной кислоты в органическом растворителе. Соль выделяют путем Фильтрации или выпаривания растворителя. Соли, полученные добавлением галоидводородной и особенно метан сульфокислоты, представляют особый интерес из-эа.их хорошей растворимости и наличия активности при пероральном применении.П р и м е р 1.6-хлор,8-диметокси 40 -1-( 4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро- -1 Н-бензазепин т.пл.140-142,5 С, 3,47 г, 0,01 М) в 50 мл ацетонитрила смешивают с 2,8 мл0,02 м) триэтиламина и 1,4 мл 0,011 м) бромистого аллила. Смесь нагревают при 85-95 ОС в течение 2-1/2 ч. Реакционную смесь выпаривают, Остаток суспендируют в воде и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, рассолом и выпаривают с получением 2,6 г67,2) желтого масла, З-аллил-б-хлор,8-ди" метокси- 4-метокси-фенил)-2,3,4,5- -тетрагидроН-З-бенэаэепин.25Это вещество(2,6 г, 0,0067 м) растворяют в 55 мл хлористого метилена и охлаждают до -"15 С, прио этом 6,0 мл (0,064 м) трехбромистого бора в 40 мл хлористого метилена медленно добавляют в течение 1/2 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, охлаждают и обрабатывают избытком метанола медленно и с охлаждением. Метанол 35 выпаривают с получением пены. Эту пену затем растворяют в минимальном количестве метанола и охлаждают. Добавляют некоторое количество ацетата для выделения 1,85 г65) 3-аллил 40 -6-хлор,8-диокси-4-оксифенил) 2, 3,4,5-тетрагидроН-З-бензазепингидробромида, т.пл. 195-199 фС (с разложением).Используя раствор углекислого натрия нейтрализуют аликвоту гидробромида 1 г) в водном метаноле. Основание 500 мг) реагирует со слабыт избытком метансульфокислоты в метаноле с получением метилсульфоната ( 550 мп),Использование 6-фтор"7,8-диметокси 1-(4-метокси-фенил 2,3,4,5-теттагидроН-бензазепин для Б-аллилирования с последующим диметилированием трехбромистЫм бором, как описано выше, дает З-аллил-фтор,8-диокси- -1-4 оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро- -1 Н-бенэаэепин бромгидрат. Замещение 6-бром 7,8-диметокси-( 4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидроН-З- -бенэазепина описанным способом с 60 использованием И-аллилирования и деалкилирования трехбромистым.бором дает З-аллил-бром,8-диокси- -(4-оксифенил )-2,3,4,5-тетрагидро- -1 Н-бенэаэепин бромгидрат. 65П р и м е р 2 . Исходное вещес во 6-бром-триметоксибензазепин по примеру 1 ( 7,8 г 0,018 м)в 300 мл хлористого метилена и избыточном количестве трифторуксусного ангидрида перемешивают в течение 2-х ч. Затем выпаривают растворитель и добавляют толуол, Смесь снова перемешивают с получением З-амида, Смесь 25 мл литиевого бутила 2,5 М 0,65 м в 200 мл эфира: охлаждают до -78 С и добавляют З-амид 8,7 г)в 60 мл толуола. После 15 мин перемешивания добавляют смесь 9,1 г йода0,038 м) и:60 мл этилового эфира. После перемешивания в течение времени, необходимого для нагревания до комнатной температуры, смесь подвергают реакции с 200 мл 10 соляной кислоты прио 0 С. СМеоь перемешивают. Собранное твердое вещество берут в хлористый метилен метанол, промывают рассолом, высушивают и выпаривают с йолучением 6-йод,8-диметокси-(4-метокси-Фенил)-2,3,4,5-тетрагидроН-З бензазепин гидрохлорида, т.пл. 273-239 С. Лллилирование 2 г три- . метокси соединения с использованием аллилйодида с последующим деметилированием 1,25 г Б- аллил- соединения аналогично примеру 1 дает 450 мг З-аллил,8"диокси-йод-4-оксиФенил )-2,3,4,5-тетрагидроН-З-бензазепин бромгидрата.Формула изобретенияСпособ получения З-аллил,8- -диокси-галоид-(4-оксифениф -2,3,4,5-тетрагидроН-З бенэазепина ФормулыОН где Х - галоид или его соли, о т - л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулыХ СЩ)- СК - Сп.=СН982539 Составитель И. БочароваРедактор А. Долинич Техред К.Иыцьо Корректор В. Вутяга Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.н открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб;, д, 4/5Филиал ППП "Патентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х - имеет укаэанное значениеобрабатывают трибромидом бора, споследукюцим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде.соли. Источннки инФормации,принятые во внимание прн экспертизе. 1. Вейганд Хильгетаг "Методы эксперимента в органической химии.