Способ получения виндезина

(5) М. Кл. С 07 0 519/04//уА 61 К 31/475 Гааудзратаеаыа комитет СССР аа дедаи азааретеиаа и аткрытнм(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНДЕЗИ 11 А про-. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения виндеина (04-дезацетилвинкалейкобластин- -С -карбоксамида) обладающего противоопухолевым действием. ,ЬИзвестен способ получения виндезина обработкой винкалейкобластина жидким аммиаком в безводном метаноле прио100 С в течение 60 ч с последующим выделением целевого продукта колоноч- О ной хроматографией на силикагеле (выход 42 )1.Известен способ получения виндезина обработкой винкалейкобластииа 15 безводным гидразином в атмосфере азота при 60 С в течение 24 ч с последующим выделением промежуточного про дукта и его восстановлением с помощьв никеля Ренея в метаноле при темпе- а 0 ратуре кипения реакционной смеси ч течение 7 ч. Общий вйход после. препаративной тоцкослойной хрома" тографии и кристаллизации целевого продукта 20% ( 2 1, М Однако указанные способы характеризуются сложностью проведенияпроцесса и довольно низким выходом,целевого продукта.Наиболее близким к предлагаемомуявляется способ получения виндезинаиз 0 -дезацетнлвинкалейкобластин-С -карбоксазида, полученного диазоЬтированием Оф- -дезацетилвинкапейкобластин-С -карбоксигидразида с поЬмощью нитрита натрия в разбавленной кислоте при 40 С в его обработке безводным газообразным аммиакомпри 0 С в течение 18 ч (выход иеауказан) 3,Существенными недостатками способа являются длительность процесса,а также сложность выделения целевого продукта из реакционной смесииз-за неспецифичности протеканияпроцесса,Цель изобретения - упрощениецесса получения виндезина.Указанная цель достигается тем,что согласно способу получения вин",разида растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждаютдо ОС при перемешивании в атмосфереазота, Прибавляют 15,6 мл 1 н,воднойсоляной кислоты и затем в один прием 5,2 мл 10%-ного .(объем/объем)раствора н-бутилнитрита в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин послечего по каплям прибавляют раствор6,8 г трифенилфосфина в 50 мл тетрагидрофурана. После завершения при 3 90638дезипа из 04-дезацетилвинкалейкобластин - С - карбоксазида, исходный про -дукт обрабатывают трифенилфосфиноми образовавшийся промежуточный продукт разлагают кислотой, преимущественно, соляной,Исходный 0-дезацетилвинкалейкоблас.тин-С -карбоксазид обрабатывают трифенилфосфином при 0 С в течение1 ч. Избыток трифенилфосфина и его 10окиси удаляют экстракцией после кислотного гидролиза промежуточногопродукта. Для экстракции в качествене смешивающегося с водой растворителя используют как правило хлористый метилен. Целевой продукт обычновыделяют жидкостной хроматографиейв условиях высокого давления с последующей перекристаллизацией,П р и м е р 1. 77 мг 0-дезацетилвинкалейкобластин- -карбоксигидрал 3зида растворяют в 2 мл 1 н.воднойсоляной кислоты и полученный раствороохлаждают до температуры около ОС,Прибавляют 8,4 мг нитрита натрия иреакционную смесь перемешивают приотемпературе около 0 С в течение5 мин. После этого прибавляют холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную водную смесь ЗОэкстрагируют холодным хлористым метиленом, Экстракт в хлористом метиленеотделяют, сушат над сульфатом натрияи отгоняют хлористый метилен. Остачток содержащий 4 дезацетилвинкалеикобластин-С -Ъарбоксазид, растворяютв 7 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору по каплям прибавляютизбыток трифенилфосфина в тетрагидро.фуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч после завершенияприбавления трифенилфосфина. 1( раствору в третрагидрофуране прибавляютизбыток 1 н,водного раствора солянойкислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Методом тонкослойнойхроматографии устанавливают, что главным продуктом реакции является виндезин и количество присутствующих побочных продуктов очень мала.П р и м е р 2. 76,8 мг 0 -дезацефтилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида растворяют в 1 мл тетрагидрофу".рана и 1 мл ледяной уксусной кислоты.о, 55Реакционную смесь охлаждают до О Си но каплям.прибавляют 0,2 мл 103-но"го раствора (объем/объем) н-бутилнитрита в тетрагидрофуране. Эту реакци 1 фонную смесь перемешивают при О С в течение 5 мин. После этого по каплям прибавляют 262 мг трифенилфосфина в 2 мл тетрагидрофурана и полученную реакционную смесь перемешивают при О С в течение 30 мин после завершения прибавления трифенилфосфина. Методом тонкослойной хроматографии устанавливают, что реакционная смесь содержит 2 ОЕ, виндезина, оба исходных материала, а также 1 пли 2 не - известных вещества,П р и м е р 3 . 1 г О -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида растворяют в 25 Мл третрагидро-фурана и полученный раствор охлажОдают до О С. Прибавляют 7,8 мл 1 н водного раствора соляной кислоты, после чего вводят 2,6 мл 103-ного (объем/объем) раствора н-бутилнитрита в тетрагидрофуране (2 эквивалента н-бутилнитрита). Реакционную смесьоперемешивают при О С в течение 5 мин. Затем вводят 3,4 г трифенилфосфиыа в 25 мл тетрагидрофурана (10 эквивалентов) и реакционную смесь переОмешивают при О С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и разбавляют 1 н,водной соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагируют тремя порциями хлористого метилена эквивалентного объема. После этого раствор нодщелачивают путем прибавления 5 н. водного раствора гидрата окиси натрия и основной раствор экстрагируют четыре раза порциями дихлористого метилена равного объема, Органические экстракты объединяют и объединенные экстракты сушат. После упаривания реакционной смеси получают 946 мг остатка, содержащего виндезин. Выход виндезина, установленный методом жидкостной хроматографии в условиях высокого давления, 63,72,Н р и и е р 4. 1,973 г Оф-дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигид90 б 381 Составитель 1. Хропов Редактор И. Митровка Техред М. Тепер Корректор М. Коста Заказ 415/78 Тираж 447 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, ЖРаушская наб.д д. 4/5 Филиал ППП "Патент, г. Ужгород,. ул. Проектная, 4бавлення триФечилфосФина, реакционо ную смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч и затем добавляют 25 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме. Оставшуюся водную суспенэию разбавляют 1 н,водной соляной кислотой и кислотный раствор экстрагируют двумя порциями хлористого метилена, Величину рН водного раствора гидрата окиси аммония и полученный щелочной раствор экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Органические экстракты объединяют и высушивают, После отгонки растворителя получают 1,95 г сырого виндеэина. После очистки методом жидкостной хроматограФии в условиях высокого давления с последующей перекристаллизацией получают 1,44 г свободного основания, что соответствует 74,67;ному выходу чистого виндезина.Преимуществом предлагаемого спо-соба является значительное сокра-. щение времени проведения процесса (с 18 ч до 1 ч), а также отсутствие стадий выделения промежуточных продуктов и селективность протеканияпроцесса, приводящая к минимальномуобразованию побочных продуктов.Формула изобретения Способ получения виндеэина из0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксазида, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что, с целью упрощения0 процесса 3 0 -дезацетилвинкалейкобфластин-С -карбоксазнд обрабатываюттриФенилФосфинсч и образовавшийсяпромежуточный продукт разлагаюткислотой, например соляной.35 Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1. Вагпей С,1., СЕ 1 пап С.1бегоп К.Ноупп В.С.(опеэ Ы, Е.,йеи 1 оп (.М., Рооге 6.А.,йоЫзоп В.1.,5 ыеепеу М,1. апд Тодд С,С. 5 сгосйцге-Асйч 1 у йе 1 айопэЬ 1 рз о 1