Способ получения ( )-(-) или ( )-(+)-1=метил-1, 2, 3, 4 тетрагидроизохинолина

ОЮЗ СОВЕТСНИХ ОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИН 37 9 7 Р 217 02 51) ГОС К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(56) 1. М.1 едМе. "Нацга 1 гойаг.хопоЕ ро 1 аг 1 хед 1 х 8 Ы Ъу,орГса 11 уасг,1 че Ъазез. ТЧ, КогаИоп оГ вечега 1 зупйЬеЫс зояцпо 1 пе Йегчагез". ИопаТзЬеГе Ыг пеппе 5354, 956 (1929),(54) (57) СПОСОБ ПОЛУ 1 ЕНИЯ (Б)-(-)или (К)-(+)-1-МЕТИЛ,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА на основе жирноаро"матического амина, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью повьппения выхода и упрощения процесса,в качестве жирноароматического амина используют (8)-(-)- или (к)-(+)-1-фенилзтиламин и конденсируютего с этиленхлоргидрином, полученный при этом Н-(1-оксиэтил)-1-феннлэтиламин кипятят с,бромистым тионилом и бромгидрат В-(2-бромэтил)- 1-фенилэтиламина циклизуют в присут-:ствии хлористого алюминия.Изобретение относится к новомуспособу получения оптически актив-.ных 1-метил,2,3,4-тетрагидроизохнзолинов,Производные тетрагйдроизохйнолинов обладают физиологической активностью и входят в состав лекарственных препаратов.Известен четырехстадийный синтез(-1)-1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина Я , заключающийся в ацилировании 1-бензилэтиламина с последующей циклизацией полученного И-ацетил-бензилэтиламина в 1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолин ф последний расщепляют с помощью Р-виннойкислоты и после четырех кристаллизации соли из нее выделяют (-)-1-метил.-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Выходы ни на одной из стадий не указаны.На основании литературных данныхпо отдельным стадиям можно рассчи;тать приблизительно выход конечногопродукта, который не будет превышать1%, считая на исходный 1-бензилэтил амин.Недостатком метода является егосложность из-за стадии расщепленияконечного продукта на энантиомеры, аа также использование исходного вещества, не выпускаемого промышленностью,Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта иупрощение способа синтеза оптически З 5активного 1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина 1 за счет сокращениячисла стадий и использования в качестве исходного вещества оптическиактивного 1-фенилэтиламина, который 40является промышленным препаратом.Кроме того, предлагаемый способ дает возможность синтеза обоих энантиомеров 1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина, поскольку доступны оба 45энантиомера 1-фенилэтиламина.Согласно изобретению способ получения (Б)-(-1)- или (К)-(+)-1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина 1состоит в том, что (Б)-(-)- или 50И)-(+)-1-фенилэтиламин подвергаютконденсации с этиленхлоргидрином,полученный при этом И-(2-оксиэтил)-1-фенилэтиламин кипячением с бромистым тионилом превращают в бромгидрат 55Н-(2-бромэтил)-1-фенилэтиламина, который без дополнительной очисткицчклизуют в присутствии хлористого алюминия в 1-метил,2,34-тетрагидроизохинолин (1), общий выход, считая на исходный 1-фенилзтиламин, 30-40 Из (Б)-(-)-1-фенилэтиламина получают (-)-1-метил,2,3,4,-тетрагчдроизохинолина 11. Поскольку все реакции протекают без затрагивания асимметрического центра, то (-)-1 имеет также Я-конфигурацию.Аналогично из (К)-(+)-1-фенилэтиламина получают (Н)-(+)-1-метил- -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.П р и м е р 1. И-(2-Оксиэтил) в 1- -Фенилэтиламин.12,1 г (0,1 моль) (-)-1-фенилэтиламина (М в. -41 , без растворителя), 4, 1 г (0,05 моль) этиленхлоргидрина и 10 мл воды нагревают 5 ч, подщелачивают 40%-ным раствором ИаОН экстрагируют бензолом (4 раза по 30 мл), сушат К СО, отгоняют бензол и избыток (-)-1-фейилэтиламина, оста. ток перегоняют в вакууме, получают-(2-оксиэтил)-1-фенилэтиламин вы/о ф ход 87 , т,кип. 139-140 С/9 мм1 5520Найдено,7; С 72,6, 72,5 Н 9,1; 9,1.СНЫОВычислено,%: С 72,7, Н 9,2.Вромгидрат (-)-И-(2-броэтил)-1-фенилэтиламина.К 7,3 г (0,04 моль) (-)-М-(2-оессиэтил)-1-фенилэтиламина в 15 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям 11,6 г (0,06 моль, 4,3 мл) бромистого тионила в 15 мл абсолютного бен; зола, нагревают 1 ч на водяной бане, Выпавший осадок отфильтровывают, выход 11,3,г (83), т.пл, 179-180 С, и очищают переосаждением абсолютным эфиром из метанольного раствора, т.пл, 206-210 С.Найдено, , С 39,1, 39,0, Н 5,1, 5 ь 1.СН 5 ИВгВычислено,%; С 38,9, Н 4,9.(-)-1-Метил,2,3,4-тетрагидроизохинолин И .11,3 г (0,034 моль) неочищенного бромгидрата (-)-Н-(2-бромэтил)-1- -фенилэтиламина, 13,4 г А 1 С 1 и 280 мл декалина нагревают при 145 о150 С 1-2 ч, разлагают льдом с соляной кислотой, водный слой экстрагнруют эфиром, подщелачивают, экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат ИаОН, эфир отгоняют, остаток/ Заказ 5761/1 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 перегоняют в вакууме, т.кип.90 С/1 мм. Получают 2,92 г (-)-1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина,выход 54,5%. Общий выход 39,4%,считая на исходный (-)-1-фенилэтилм 3, - 76,7 (с 0,4, изооктан).Хлоргидрат (-)-1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 213 С,оНайдено,7: С 65,0, 65,1 Н 7,9 ф7,7,Н,НСВВычислено,7.: С 65,4, Н 7,7.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 12, 1 г (О, 1 моль) (+)-1-фенилэтиламина (М +40,6 , без растворителя) получают 2,63 г (+)-1-ме.тил,2,3,4-тетрагидроизохинолина,768177 . 4выход 36%. Хлоргидрат (+)-1-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина,т.пл. 212,5 С (разл.),Найдено,7: С 65,3 65,4; Н 7,5;7,8.Н 1 С 1Вычислено,7.: С 65,4, Н 7,7. Таким образом, предложенный спо- Ю соб позволяет повысить выход целевого продукта более, чем в 2 раза, упростить способ за счет сокращения количества стадий, исключения самой трудоемкой стадии расщепления конеч- .15 ного продукта на энантиомеры ипроведения последней стадии без дополнительной очистки промежуточного продукта.