Способ получения 11-замещенных-5ндибензо 1, 4 диазепинов

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз 4:оветских Сацмавктическнх Ржпублик(22) Заявлено 150877 (21) 2520818/23-04с присоединенИем заявки Мо -(23) ПриоритетОпУбликовано 05,05.80 Бюллетень (о 17Дата опубликования описания 0505,80 Р 1)м К 2 С 07 П 243/38//А 61 К 31/55 Государствеииый комитет СССР ио дедам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Новокузнецкий научно-исследовательский химико- фармацевтический институт(ч) Вимею знач ием пяде В,Н 1 и под дейст указанныеия,сернистого фосфора Изобретение относится к способуНгде Н - Н, С 1,Н 4 иВГ низшие алкилы или вместес атомом азота,к которому они присоединены, образуют гетероцикл,который может включать второй атомазота, возможно замещенный низшейалкильной группой.Некоторые из этих соединений, 20например,8-хлор-(4 -Йетилпипераэино)-5 Н-дибензо-в,е)1,4)-диаэепин находят широкое применение в медицинской практике в качестве нейролептиков.25Известны способы получения соединений (1) посредством обработкиизбытком амина формулы,КНйр30 или его комплекса с дизфиратами металлов 1 У группы производных дибенэов,е)1,4)диазепнна формулы ( или ЦЦ 1) и 2) .ФО Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения соединений (1) внутри- молекулярной циклизацией амидов Н- в (о-аминофенил)антраниловой кислоты Формулы (1 У)в среде пиридина, пятихлористогофосфора в среде хлорокиси фосфораили избытка хлорокиси фосфора в присутствии диметиланилина 3,Недостатками известных способовявляются труднодоступность исходныхдибенэо-в,е 1,4-диазепинон Формул 511 и 111 и применение больших количеств высокотоксичных реагентовпятисернистый фосфор, пиридин, хлорокись ФосФора).Цель изобретения - упрощение тех- Онологического процесса эа счет исключения токсичных реагентовПоставленная цель достигаетсясинтезом соединений общей формулы(1) путем циклизации амидон (ЕЧ) поддействием эквимолярных количествдиэфиратов четыреххлористого титана,н среде инертного органического растворителя при 140-150 С н присутствии кислотоснязывающих средств. Диэфираты четыреххлористого титанаполучают известными способами не-.посредственно перед проведением процесса циклизации взаимодейстниемдвух молей эфира (анизола или тетрагидрофурана) с 1 молем четыреххлористого титана в среде того же инертного растворителя, н котором проводят процесс циклизации, В качествеинертного органического растворителяприменяют ксилол и процесс осуществ- ЗОляют при температуре кипения реакционной смеси, а в качестве кислотосвязывающих средств - органическиеоснования типа пиридин, пиперидин,И-метилпиперазин, предпочтительно, 35триэтиламин, в количестве не менее4-х молей на 1 моль четыреххлористого титана для обеспечения связывания всего количества хлористоговодорода, выделяющегося в процессереакции,40П р и м е р 1, Получение 8-хлор- -11-(4-метилпиперазино)-5 Н-дибензон,е 1,4-диазепина, К раствору 6 мл анизола в 100 мл ксилола при комнатной температуре и перемешивании приливают 3,6 мл (0,030 г-моль) четырех- хлористого титана и через 10-15 мин 10,50 г (0,030 г-моль) И-метилпиперазида И-(2-амино-хлорфенил)антраниловой кислоты. Смесь нагревают до ки пения, кипятят 3-3,5 ч, затем к смеси прилинают в течение нескольких часов раствор 17,0 мл (0,12 г-моль) триэтиламина в 50 мл ксилола, Общее время реакции 8-10 ч, Затем массу 55 охлаждают до 70-80 С и отфильтровывают осадок хлоргидрата триэтиламина. Осацок промывают на фильтре ксилолом (Зх 15 мл), промывки обвединяют с основным фильтратом и обрабатывают, 100 мл 3-ного раствора аммиака. Вы делившийся осадок отфильтровывают, промывают его ксилолом (10 мл), ксилольный слой отделяют, промывают водой и экстрагируют холодным 10-ным раствором соляной кислоты (Зх 30 мл)65 Кислый экстракт отделяют, выливаютв 5.0 мл холодного концентрированногоаммиака и выделившееся основание 8-хлорв (4-метилпиперазино) - 5 Н-дибензон,е 1,4 диазепина (лепонекса)экстрагируют этиловым эфиром (Зхх 100 мл), Эфирный экстракт сушатнад прокаленным сульфатом магния,упаривают и получают 7,2 г (73,4)кристаллического вещестна, Послеперекристаллизации из водного (5070)изопропилового спирта получают4,88 г (49,8 от теоретического)светло-желтого, мелкокристаллического порошка с т.пл, 183-184 С,Литературные данные. Т,пл. 181 -183 С (ацетон-петролейный эфир) .П р и м е р 2, Получение 8-хлор-(4-метилпиперазино)-5 Н-дибензов,е 1,4-диазепина, Аналогичнопримеру 1, однако вместо анизолаиспользуют 4,88 мл тетрагидрофурдна.Получают 7,2 г (73,4) техническоголепонекса, который перекристаллизовывают из водного изопропиловогоспирта, После перекристаллизацииполучают 4,8 г чистого продукта(49 от теоретического) с т.пл,183 в )84 С,П р и м е р 3, Получение хлоргидрата 11-пиперидиноН-дибензо-в,е1,4 диазепина, Аналогично примеру 1,из 4,1 г (0,014 г-моль) пиперидинаИ-(о-аминофенил)-антраниловой кислоты,1,68 мл четыреххлористого титана,2,8 мл анизола, 7,9 мл триэтиламина и60 мл ксилола получают технический11-пиперидиноН-дибензо-в,е 1,4 -диазепин в ниде темно-желтого масла(2,0 г 52 на исходный амид) . К немуприбавляют 4 мл спиртового растворахлористого водорода, К образовавшемусяраствору приливают 6 мл этиловогоэфира, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовываютиз смеси абсолютный этанол-этилоныйэфир. Получают 1,45 г хлоргидрата11-пиперидиноН-дибензо-в,е)1,4) -диазепина н виде светло-желтогомелкокристаллического порошка с т.пл,273-2750 С (с разложением), что составляет 41,6 от теоретического на исходный амид.Найдено, : С 68,88; Н 6,42;М 13,39.С 8 Н 9 ИНС 1.Вычислейо, : С 68,9; Н 6,86;И 13,64.Формула изобретения1, Способ получения 11-замещенныхН-дибензо-в,е 1,4 -диазепинов общей формулы (1)К,Заказ 1534/3 Тираж 495 П эдпи сное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП Патентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 где В - Н, С 1,В и р низшие алкилы или вместес а 4 омоМ азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который может включать второй атом азота,возможно замещенный низшей алкильнойгруппой, внутримолекулярной циклиэацией амидов Н-(о-аминофенил) антраниловой кислоты формулы (1 Ч)(МНгде В, В и В имеют указанные вышезначения,отличающий с я тем, что,с целью упрощения процесса, амиды формулы (1 Ч) обрабатывают диэфиратомчетыреххлористого титана в средеинертного органического растворителя при 140-150 С, в присутствии кислотосвяэывающих средств.2. Способ по п.1, О т л и ч а ю -щ и й с я тем, что в качестве инертного органического растворителя применяют ксилол и процесс осуществляютпри температуре кипения реакционнойсреды,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1,Патент СССР 9 457220,кл, С 07 Р 243/14, опублик. 15,01,75,2.Патент Швейцарии 9398620,кл. 12 р 4/01, опублик, 1966,З.Патент Швейцарии 941633,кл. 12 р 4/01, опублик. 1967 (прото-тип) .