Способ получения 4-сульфаниламидо -6-метоксипиримидина

1 ) Дополнительное к авт. сеид-еу2) Заявлено 0 5 1 2.7 7 (21 ) 2 5 4 9 8 2 8 / 2 1)М. Кл С 07 присое ением заявки Йо твенный комитетСССРаи изобретенийоткрытий дар 23) Приоритет 18. 01. 77 убликовано 1511.79 Бюллетень Ко 42 (53) УДК 547,853.,3.07 (088,8) та опубликования описания 15.11.79 2) Авторы изобретения Фокина и Э.А.Некрасо А.Савельнил мова,ьфамоеосаж" полу,5- ский Изобретение относится к способуполучения сульфаниламидного препарата, используемого в химиотерапиибактериальных инфекций - 4-сульфаамидо-б-метоксипиримидина (сульфанометоксина).Известен способ получения указанного препарата конденсацией 4-амино-б-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в средепиридина, образующийся 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидивыделяют из реакционной массы иомыляют в водном растворе щелочис последующим осаждением 4-сульфанил-амидо-б-метоксипиримидийа. Выходтехнического продукта с т.пл, 192193 составляет 90,5-91 на 4-амино-б-метоксипиримидин 1,Полученный технический сулнометоксин можно очистить пердением через натриевую соль ичить чистый продукт с т.пл22;б с выходом 79% на техничесульфамонометоксин.Недостатком известного способаявляется невысокий висод целевогопродукта и сложность технологического процесса, заключающаяся в том,что из реакционной массы необходимовыделять образующийся 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидин.Кроме того существенными недостатками известного способа являютсязагрязнение окружающей среды и загазованность рабочих мест пиридином,обусловленные испарением указанного растворителя в процессе выгрузкии загрузки пасты 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина иего потерями с промывными водамипасты.Целью настоящего. изобретения яляется упрощение технологии процессаПоставленная цель достигаетсяописываемым способом получения 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидинзаключающимся во взаимодействии4-амино-б-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридомв среде пиридина с последующим омылением образующегося 4-карбометок 25 сисульфаниламидо-б-метоксипиримидина водным раствором щелочи, добавляемым непосредственно в продукт взаимодействия в таком количестве, чтобыполученная водно-пиридиновая смесьсодержала 10-20 пиридина, бч з 510Изобретение отличается 01 извест -ного технического решения тем, чтоводный раствор щелочи добавляютнепосредственно в продукт взаимодействия в таком количестне, чтобы полученная воднопиридиноная смесь содержала 10;20пи риди на,Проведение реакции омыления вуказанной среде исключает гидролиз,целевого продукта. Для полученияводно-пиридинового растнора используется пиридин, содержащийся в реакционной массе после конденсации и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида с 4-амино-б-метоксипиримидином,для чего к реакционной массе послеконцентрации без выделения из нее4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина добавляется расчетноеколичество водного раствора щелочи.При этом, наряду с повышением выходадостигается упрощение технологическо.го процесса и исключение. загазованности рабочих мест пиридином за счетликвидации операций Фильтрации, выгрузки и загрузки 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина,4-Сульфаниламидо-б-метоксипири -мидин (сульфамонометоксин) получаютконденсацией и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида с 4-амино-б-метоксипиримидином н среде пиридина, омыле- :)нием образовавшегося 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидинапри добавлении к реакционной массеводного раствора щелочи в количестве,обеспечивающем 10-20 пиридина в 35нодно-пиридиновом растворителе, отгонкой водно-пиридинового азеотропас последующим выделением технического сульфамонометоксина при добавлении кислоты до рЛ = 5,5-б,0 и очисткой технического продукта переосажлением из водного раствора щелочи,П р и м е р 1, Получение 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина (сульфамонометоксина),В колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником загружают бб г безводного пиридина и 17,0 г 98,4 (16,75 г в пересчете на 100 или 0,135 г-моль) 4-амино-б-метоксипиримидина, Пссле 30 минутного перемешивания при 35 - 40 и охлаждения массы до 8-10 небольшими порциями в течение 40 мин н колбу добавляют 42,5 г (0,170 г-моль) 55 сухого перекристаллизованного и в карбометоксиаминобензолсульфохлорида. Во нремя загрузки температура не должна подниматься выше 10, Содержимое колбы постепенно нагревают до 60 50-55 и при этой температуре выдерживают 3 час. Затеи в колбу добавляют 300-600 г 8-12 раствора гидроокиси натрия. При этом в образовавшемся растворе н состав растворителя входит ) О - 20 пиридина и 80-90 воды,Раствор нагревают до 88-90 и приэтой температуре н течение 1 часосуществляется омыление 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина. окончание процесса омыления определяется по отсутствию осадка придобавлении к пробе реакционной массыизбытка 10 серной кислоты,Обратный холодильник переключают на прямой и при остаточном давлении 0,3-0,4 атм и температуре в парах 72-74 отгоняют 200 мл водно-пиридиноной смеси, содержащей 33 пиридина. Иэ отгона высаливанием и ректификацией регенерируется 64,9 г сухого пиридина, что составляет 98,5 от загруженного на конденсацию. К раствору после отгонки водно-пиридиновой смеси и нейтрализации избытка щелочи до рН 9,0-9,5 10-ным раствором соляной кислоты добанляют 3 г активированного угля, содержимое колбы перемешивают в течение 15 мин при 70 и Фильтруют через воронку Ьюхнера. Из фильтрата добавлением 85 мл 10-ной соляной кислоты до рЯ 5,8-б,О выделяют сульфамонометоксин, Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл ноды.Полученный технический сульфамонометоксин растворяют в 310 мл),5 раствора едкого натра, растворобесцвечивают 3 г активированногоугля, Фильтруют и из фильтрата при60-70 добавлением 50,4 мл 10 соляной кислоты до рЯ 5,8-6,0, выделяют в осадок очищенный сульфамонометоксин. осадок отфильтровывают,промывают 100 мл дистиллированнойводы и сушат под вакуумом при 6070, Получается 31,5 г чистого, белого сульфамонометоксина, содержащего 99,9 основного вещества, ст,пл . 205-206 . Выход целевого продукта составляет 84,0 от теоретического, считая на 4-амино-б-метоксипиридина,Формула изобретенияСпособ получения 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина, нключающий взаимодействие 4-амино-б-метокси - пиримидина с и-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина и последующее омыление образующегося 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина водным раствором щелочи и выделения целевого продукта иэ реакционной среды, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, водный раствор щелочи вводят непосредствен - НО В ПРОДУКТ нэаимОдействИЯ 4 в ами) -69710 Составитель Т.РаевскаяТехред О.Андрейко Корректор М.Божо Редактор о.Колесникова Заказ 7257/22 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ 1 осударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11 3035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5-б-метоксипиримидина с и-карбометоксиаминобенэолсульФохлоридом в такомколичестве, чтобы полученная воднопиридиновая смесь содержала 10-20пиридина,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельство ССС 19408949, кл. С 07 З 239/44, опублик.1974 (прототип).