Способ получения винкамина и или эпи-16-винкамина

А НЕТЕН оюз СоветскикоциалистическиРеспублик К ПАТЕНТУ//А 61 К 31/47 арственный комисеСССР1 елам изобретенийи открьптий Го 3 ия.79 Бюлле УЛК 547.94 :66(088.8 НЬ% бликовано 15,бликования описа Иностранцы Ив Мари Роллан, Ги Ш и Франсин Мари Марге(72) Авторы изобретения ль Левэнт Либо нци Иностранная фирмаШимик Сосьете Аноним ( Бел ьги я)(71) Заявите Омни СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИНА И/ИЛИ ЭПИ-ВИНКАМИНАыд ел уальные про ин котор дукты усовершения винка- алкалои- обладакими свой 2, оста ся е щениечисластадии атуре ши винками око его ы с орга - и оби ичес ервой с аберсон ислоты я,уксус а жн как соая, три Изобретение относится к ствованному способу получен мина, являющегося природным дом, и/или эпи - 16-винкамина ющих ценными фармакологичес ствами,В настоящее время в лите р описаны полные синтезы и аналогов 1,2. Так, известен способ получения винкамина, эпи-винкамина и апо-винкамина из (-) таберсонина путем каталитического гидрирования в среде низшего алканола при нормальном давлении в присутствии платинового или палладиевого катализатора с превращением в (-) винкадиформин, который далее подвергают обработке эквимолекулярным количеством надкислоты в среде не смешивающегося с водой ор ганического растворителя и полученный (-) дегидро,2-карбометокси - 16-гидрокси-оксиаспидоспермидин подвергают взаимодействию с эквимоле кулярным количеством трифенилфосфина в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы с получением смеси ( в ) винкамина, 16- -эпивинкамина и апо-винкамина, из Нед тком известного способа являет го многостадийность.Целью изобретения является упропроцесса путем уменьшения стадий, а именно исключением образования И-окисей.Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что ( в )таберсонин переводят в соль органической или неорганической кисло и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора, полу ченную соль( в ) винкадиформина подвергают окислению с помощью эквимолярного количества надкислоты такой как м-хлорнадбензойная, п-нитронадбензойная или перфталевая, из полученной таким образом соли винкамина и/или эпи-винкамина выделяют индивидуальные целевые продукты из - вестным спо обом В качестве неорг нических кислот на разования соли (-) использовать такие ляная,хлорная, сернфторуксусная, молочная, винная или п-толуолсульфоновая.Процесс может проводиться в воде, в спиртах или водноспиртовых смесях, причем выбор растворителя определяется растворимостью солей.5Возможны два варианта осуществления описываемого способа: 1 - послестадии солеобразования следует стадия гидрогенизации, а затем стадияокислительной перегруппировки 11 - 10после стадии солеобразования следуетстадия окислительной перегруппировки, а затем стадия гидрогенизацииОба варианта осуществляются в аналогичных условиях, описанйых выше. 15Отличительным признаком способаявляется исключение стадий образования промежуточных И-окисей приполучении винкамина и/или эпи-винкамина.20Преимуществом способа являетсяполучение винкамина и эпи-винкамина более простым и технологичнымспособом с хорошими выходамиП р и м е р 1. Получение естественного винкамина и эпи-винкаминаиз ( в ) таберсонина,В раствор 504 мг (1,5 ммоль) (-)таберсонина в 15 мл метанола добавляют 1,5 ммоль соляной кислоты в метаноловом растворе. Выпаривание метанола позволяет получить хлоргидрат(-) таберсонина, который кристаллизуется (558 мг).После полного удаления метанолакристаллы растворяют приблизительнов 80 мл воды при помешивании и прилегком нагревании.Полученный таким образом опалесцирующий раствор вводят при помешивании в контакт с суспенэией 260 мг 40смеси платины в воде после насыщения этого катализатора водородом приобычном давлении.Перемешивание в водороде продолжают до поглощения теоретического количества (4 ч).После этого катализатор удаляютметодом фильтрования,Полученный фильтрат при сильном помешивании добавляют к 281 мг Д-нитронадбензойной кислоты, растворенной в 5 мл метанола.После 48 ч реакционную среду, восстановленную водным раствором гидрата 55 окиси натрия, разбавленным до подщелачивания (рН 10), подвергают экстрагированию эфиром.После промывания в воде и высушивания на карбонате натрия эфирная фаза после выпаривания эфира дает ос таток, весящий 414 мг (78), Из этого остатка путем последовательных кристаллизаций в смеси хлороформ-ме - танол получают 190 мг естественного винкамина и 40 мг эпиб-винкамина, 65 П р и м е р 2Получение естественнсго винкамина и эпи-винкамина из ( в ) винкациформина,В 75 мл метанолавого раствора 507 мг (1,5 ммоль) (-)-винкадиформина (возможно полученного в результате фильтрования среды каталитической гидрогенизации (-) таберсонина) добавляют при перемешивании 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом раство.ре. К этому раствору, поддерживаемому при постоянном помешивании, добавляют 300 мг 93-ной метахлорнадбен.зойной кислоты. После 48 ч проведения рЕакции реакционную среду восстанавливают водой, подщелачивают разбавленным гидратом окиси натрия и экстрагируют посредством хлористого метилена, Органическую фазу прополаскивают в воде, затем высушивают на карбонате натрия, Дистилляция хлористого метилена позволяет получить 450 мг сухого остатка (84). Последний при проведении хроматографии на колонке с использованием элюотропного бензольноэфирного ряда дает две последовательные фракции, соответствующие винкамину (200 мг) и эпи-винкамину (50 мг), кристаллиэующиеся, как в примере 1.П р и м е р 3. Получение эпи- -винкамина и естественного винкамина из (-) таберсонина.504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина растворяют в 60 мл метанола и вводят в 1,5 ммоль соляной кислоты в метаноловом растворе. К этому раствору, поддерживаемому при помешивании, добавляют 300 мг метахлорнадбензойной кислоты.После 48 ч проведения реакции реакционную среду подвергают каталитической гидрогенизации при обычных давлениях и температуре в присутствии 53 мг окиси платины.После поглощения теоретического объема водорода катализатор удаляют методом фильтрования, фильтрат восстанавливают водой, подщелачивают, затем экстрагируют посредством хлороформа. Хлороформные экстракты промывают в воде, высушивают на карбонате натрия и дистиллируют для получения остатка 405 мг (76). Последний после проведения анализа посредством хроматографии тонким слоем в основном представляет собой эпиб-винкамин,. который можно разделить эа счет кристаллизации в ацетоне, получают 200 мг эпи-винкамина. Винкамин, содержащийся в основных водах, может быть кристаллизован в смеси хлороформ/метанол; получают 30 мг продукта.П р и м е р 4. Получение (+) эпи-дегидро,15 винкамина и657751 Составитель И. ФедосееваТехред О.Андрейко Корректор И. Муска Редактор Т.Девятко Заказ 1658/65 Тираж 512 ПодписноеЦНИИПИ Государственного коМитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4(+) дегидро,15 винкамина из (-) таберсонина.К 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом растворе. При сильном помешивании к раствору добавляют 300 мг м-хлорнадбензойной 6 кислоты. По истечении 1-3 дней раствор разбавляется в воде: после осуществления подщелачиваниЬ с помощью разбавленного гидрата окиси натрия и экстрагирования с помощью хлорофор ма разделенные органические фазы промывают в воде, затем высушивают на карбонате натрия. Дистилляция хлороформа позволяет получить 440 мг (83) сухого остатка, который после прове дения разделения с помощью хроматографии тонким слоем дает 21 мг (+) эпи - 16-дегидро,15 винкамина и 40 мг (+) дегидро,15 винкаминаФормула изобретения 20Способ получения винкамина и/или эпи-винкамина из (-) таберсонина с использованием каталитической гидрогенизации и окислительнойперегруппировки, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощенияпроцесса, (-) таберсонин переводят всоль органической или неорганическойкислоты и подвергают каталитическомугидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора,полученную соль ( в ) винкадиформинаподвергают окислению с помощью эквимолярного количества надкислоты такой,как Ф-хлорнадбензойная, И-нитронадбензойная или перфталевая с получениемсолей винкамина и/или эпи-винкамина, из которой выделяют целевые соединения. Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе 1. Патент СШР Р 3454583,кл. 260-294.3, 1969,2. Авторское свидетельство Р 588922,кл. С 07 0 , 519/04, 14.01.72.