Способ получения кристаллической модификации натриевой соли 7 цианацетиламино-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Смака Советскни Соо,напкстнческик Республикиковано 104,79,Бюллетень Ж ликования описания 1504.7 ат Иностранекоб Урех(Швейца 2) Автор изобретен Иностранчая фирмаЦиба-Гейги АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИ НАТРИЕВОИ СОЛИ 7 ф-ЦИАНАЦЕТИЛАМИНО - 3-АЦЕТОК МЕТИЛ в 3 в- 4-КАРЬОНОВОЙ КИСЛОТЫ ботко дят в ее натриевую сораствором едкого натрПри перекристаллизчают кристаллическуюкация А), котораяимерентгенограмму порошкмощью фотокамеры бц 1 пс использованием истония Сп: К );Расстояниеплоскости Изобретение относится к новому пособу получения новой кристаллиеской модификации натриевой соли-цианацетиламино-ацетоксиметил 3-цефем-карбоновой кислоты формулы0П- С - Снг - С - м0 ли полмодифиующуюую с иыо 1 ЙЙзлучеСН- С - СН 10 Относительнаяинтенсивностьлинии 1 00 ей физиологически активные шет оА проявляющ свойства7 Р-Ци тил-це вестна и а ее нат анацетиламино-ацетоксимеем-карбоновая кислота изд названием цефацетрилиевая соль - целоспор 12,9 бладают физиоловойствами и нахо честве лекарст- цианацетиламиноцефем-карбонот взаимодействирановой кислоты м в среде раство хлорида, в принапример трибукислоту перевоОба соединения о гически активными с дят применение в ка венных веществ, 7 - -3-ацетоксиметил- вую кислоту получаю ем 7-аминоцефалоспо с цианацетилхлоридо рителя, как метилен сутствии основания, тиламина, Свободную 7,837,566,976,715,645,575,175,074,314,244,093,913., 8 23, 7 4 ль обра а 2. ации со формует след а (сня Тегечника и Очень сильнаСредняяОчень слабаяСлабаяСлабаяОчень слабаяОчень слабаяСредняяОчень слабаяОчень слабаяСредняяСильнаяСильнаяСлабаяОчень слабая3,63 3,49 3,40 3,34 3,24 3, 19 3,14 3,09 3,01 СредняяСредняяСредняяОчень слабаяОчень слабаяСлабаяОчень слабаяСлабая-средняяСредняя. МодиФикацию А можно получить, когода полученный при 60 С раствор цеф- О ацетрила охлаждают до 30 С в почти безводном этаноле, который содержит меньше, чем 1 Ъ воды, и к этому пересыщенному раствору добавляют насыщенный раствор натриевой соли карбо новой кислоты, например 2-этилгексановой или уксусной кислоты, в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила или диметилформамида.Недостатком известной кристаллической модификации является то, что она содержит включения применяемого растворителя, которые либо совсем нельзя удалить, либо удаление сопровождается разрушением кристаллической решетки. Однако такой продукт с разрушенной кристаллической решеткой невозможно хранить без разложения,ЗО Из-за невозможности получениякристаллов вещества, свободных отвключений растворителя, и в связи стем, что целоспор применяют в качестве лекарственного средства, в качестве растворителя при пеГекристаллизации можно применять только безвредные вещества, преимущественно этанол.Однако модификация, полученнаяиз этанола, содержит приблизительно4-6 вес.Ъ кристаллического этанола,который нельзя удалить ни при высушивании в вакууме при 50 С, ни приолиофилизации. Этанол можно удалитьлишь при 100 С, причем возникает указанное разложение,Кроме того, применяемый в качестве растворителя безводный этанол содержит примеси метанола и ацетона, 50которые встраиваются в кристаллическую решетку, что также снижает лекарственные качества вещества.Целью изобретения является получение вещества, кристаллическая решетка которого свободна от включенийпримесей.Эта цель достигается способом получения новой кристаллической модификации (модификации Б) натриевой соли7 Р-цианацетиламино-ацетоксиметил=3-цефем-карбоновой кислоты со следующим рентгенодифракционным спектром (снятым с помощью -фотокамерыСц 1 п 1 ег-Йе-ыо 1 ЕЙ с использованиемисточника получения Сц: К,;65Расстояниеплоскости Относительнаяинтенсивностьлиний 1 заключающимся в том, что натриевую соль 7-цианацетиламино-ацетоксиметип-цефем-карбоновой кислоты кристаллизуют из пересыщенного водо но-этанольного раствора при 20-40 С, причем растворитель содержит 4- 12 вес.Ъ воды, и в случае необходимости кристаллизацию завершают путем добавления этанола, сохраняя указанный состав растворителя, и/или путем охлаждения до 0-10 С.Натриевая соль цефацетрила хорошо растворяется в воде и плохо в этаноле. Поэтому содержание воды в этаноле важно для выхода. В пересыщенном растворе предпочтительное содержание воды составляет 8 вес.Ъ. Если содержание воды понижается ниже 4 вес.Ъ, то увеличивается опасность образования модификации А.Температура. влияет на растворимость натриевой соли цефацетрила в водно-этанольном растворителе, причем растворимость увеличивается вместе с температурой.При слишком повышенной температуре появляются в возрастающей степени симптомы разложения.Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила можно получить путем растворения какой- нибудь из известных физических форм этой соли, например этанолсодержащей модификации А или аморфного лиофилиэата, или смеси такой формы с новой модификацией Б, или же чистой модификации .Б, в смеси из этанола-воды при повышенной температуре, или же путем растворения соли в чистой воде с последующим смешиванием этого водного раствора с предпочтительно решатки й, А 15,2 10,7 7,86 7,60 7,03 5,04 4,94 4,65 439 4,10 4,01 3, Ьб 3,59 3,50 3,36 3,30 3,18 3,11 3,04 3,02 2,96 2,88 СредняяСредняяСредняяСлабаяСредняяСредняя-сильнаяСлабаяСильнаяСильнаяОчень сильнаяСредняяСредняяОчень слабаяСильнаяОчень слабаяСредняяСредняяОчень слабаяСлабаяСлабаяСлабая,Слабаябезводным этанолом в необходимом для пересыщения количестве. Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила предпочтительно получают 3.п зь.Тц таким образом, что свободную кислоту цефацетрила растворяют в водном этаноле, в частности 5 в этаноле, содержащем 4-12 вес.Ъ, предпочтительно 8 вес.Ъ воды, при температуре 40-60 С, предпочтительно при 50-52 С, и к этому раствору прибавляют в соответствующем случае 10 после охлаждения до 30-32 С концентрированный водный или предпочтительно водно-этанольный раствор натриевой соли слабой кислоты. Из полученного таким образом пересыщенного раствора натриевой соли цефацетрила модификация Б выкристаллизовывается уже после прибавления приблизительно 5 вычисленного количества натриевой соли слабой кислоты. Путем охлаждения20 до 0-10 ОС, в частности, до О-ЗОС, можно завершить осаждение.Подходящими натриевыми солями слабых кислот являются такие, которые хорошо растворяются в воде или в вод 25 ном этаноле. К ним относятся натриевые соли органических карбоновых кислот, а именно низшие алканкарбоновые кислоты, содержащие до 10, предпочтительно до 4 атомов углерода, как натриевые соли 2-этилгексановой, ЗО масляной или пропионовой кислоты, или наиболее предпочтительно ацетат натрия, который можно применять в виде тригидрата. Тригидрат ацетата натрия обычно прибавляют к этанольно му раствору цефацетрила в водно-этанольном растворе, предпочтительно в соотношении тригидрата ацетата нат-. рия: воды: этанола:1:1 (вес.ч),Модификация Б образует свойлочен ные игловидные кристаллы, которые свободны от включений кристаллических растворителейИх можно высушивать без разрушения кристаллической решетки до незначительного остатка содер жания приблизительно 0,2-0,4 вес.Ъ этанола и 0,2-0,4 вес.Ъ воды. Следующие примеры иллюстрируют получение новой кристаллической формы натриевой соли цефацетрила.П р и ме р 1В 740 мл нагретого до 60 С этанола, содержащего 3,97 вес.Ъ воды, растворяют 20 г 7-цианацетиламино-ацетоксиметил- -3-цефем-карбоновой кислоты. Прозрачный, бесцветный раствор фильтруют и дополнительно промывают 80 мл этанола. Фильтрат медленно охлаждают до 30 С и затем прибавляют при перемешивании 18,2 мл раствора, состоящего из 66,3 вес.ч. тригидрата ацетата натрия в 84 вес.ч. воды. Белуюосуспензию охлаждают до 10 С. Выпавшие кристаллы натриевой соли 7 Р-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты отфильтровывают, 2 раза промывают о,50 мл этанола, охлажденного до О С,и высушивают в течение 10-15 ч при40 С в вакууме, полученном с помощьюводоструйного насоса, и затем в течение 24 ч при той же температуре ввысоком вакууме. Содержание,Ъ:воды 0,3;этанола 0,2;рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.П р и м е р 2. В 280 мл нагретого до 50 С 92-ного этанола растворяют 20 г 73-цианацетиламино-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты.Раствор фильтруют и дополнительнопромывают 30 мл 92-ного этанолаоФильтрат охлаждают до 30 С, прибавляют при перемешивании 25,9 мл раствора, состоящего из 1 вес.ч. тригидрата натриевой соли, 1 вес.ч. этанола и 1 вес.ч. воды. Смесь сначаладополнительно перемешивают в течение 2 ч при 20 С и затем охлаждаютдо 7 С. Кристаллы натриевой соли7-цианацетиламиноцефалоспорановойкислоты промывают на нутче, 2 разадополнительно промывают 50 мл этанола и высушивают 7 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса при комнатной температуре и 8 чов высоком вакууме при 40 С. Содержание воды 0,25. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.П р и м е р 3. В реакционномсосуде емкостью 20 л нагревают 15 лэтанола с содержанием воды 8 (вес/об)до 50-52 С. В теплый этанол вводятпри пропускании азота и перемешивании 1 кг 7-цианацетиламино-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты,Эта кислота полностью растворяетсядо прозрачности в течение 4-5 мин,Горячий водно-этанольный растворнемедленно фильтруют через картоновый фильтр в другой реакционный сосуд емкостью 20 л, и после прополаскивания приблизительно 1,2 л 92-ногоэтанола прозрачный фильтрат охлаждают до 32-30 С. Затем прибавляют приперемешивании 1,3 л (1,32 кг) раствора реактива, состоящего из 0,44 кгводы, этанола и тригидрата ацетатанатрия, в течение 10 мин, причем выделяется практически свободная отэтанола кристаллическая модификация Бнатриевой соли 711-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в виде густой кристаллической кашицы. Перемешивают еще 2 ч при 20-25 С, затемохлаждают до 7-10 С и промывают на55 нутче. Кристаллизат промывают всего4-4,5 л этанола, затем высушиваютв вакууме сперва несколько часов безонагревания, затем 8-10 ч при 40-42 Сдо постоянства веса. Получают очень60 белые, свойлоченные иглистые кристал,лы. Выход 995 г (93 от теоретического) с р + 139,2 (с = 1 в Нд 0);2 оУФ-спектр (в Н 0): Л, =260 нм,с,= 8750. Содержание, Ъ: этанола 0,35:65 воды 0,33. Рентгеновский дифракто657750 25 40 Филиал ППППатент , г.ужгоро,ул.Проектная,4 спектр соответствует спектру модифи кации Б.П р и м е р 4, Приготовленныйо в атмосфере азота при 20-25 С раствор 50 г натриевой соли 7 -цианацетиламино-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты (модификация Б) в ,70 мл дистиллированной воды фильтруют в атмосфере азота и дополнительно прополаскивают 30 мл дистиллированной воды. К фильтрату прибавляют по каплям 300 мл безводного этанола. Для завершения кристаллизации перемешивают еще 4 ч, к кристаллической кашице прибавляют по каплям 600 мл безводного этанола и затем охлаждают до 0-3 С. Кристаллы промывают на нуточе, дополнительно промывают 2 раза 100 мл безводного этанола и высушивают в течение 7-8 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, при комнатной температуре и затем в течение 5-бч в высоком вакууме при 40 С.Содержание воды 0,213.Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.П р и м е р 5. Приготовление в атмосфере азота 50 г натриевой соли, 7(-цианацетиламино-ацетоксиметил- -3-цефем-карбоновой кислоты (модификация Л) в 70 мл дистиллированной воды фильтруют в атмосфере азота и дополнительно прополаскивают 30 мл дистиллированной воды. Для усовершенствования кристаллизации дополнительно перемешивают 4 ч, к кашице кристаллов прибавляют по каплям 600 мл безводного этанола и затем охлаждают до 0-3 С. Кристаллы промывают на нутче, 2 раза дополнительно промывают 100 мл безводного этанола и высушивают в течение 7-8 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, при комнатной температуре и затем в течение 5-6 ч в вьюсоком вакууме при 40 С.Содержание воды 0,28. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б.П р и м е р б. К 600 мл этанола с содержанием воды 7,9% (г/об.), который предварительно нагревают в колбе для сульфирования до 40-52 С, вносят 40 г размолотого 7 Р-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты, причем она растворяется в течение нескольких минут. Этот раствор фильтруют до прозрачности, охлаждают до 40-38 С и затем при интенсивном перемешивании к нему добавляют горячий водно-этанольный раствор ацетата натрия, полученный из 17,6 г тригидрата ацетата натрия и 17,6 г воды и этанола в течение 10-12 мин. Уже в этом температурном диапазоне выделяются свободные от этанола кристаллымодификации Б натриевой солиЦНИИПИ Заказ 1658/65 71-цианацетиламиноцефалоспорановойкислоты в виде белых игл. Продукткристаллизации отфильтровывают нанутче, промывают этанолом, сушат 7 -8 ч при комнатной температуре и заотем несколько часов при 55-60 С в5 вакууме. д.1 =+ 139,5 (с = 1,0%, Н О);УФ-спектр (в НО):3 = 260 нм, Я . -8800. Рентгенодифракционный спектрсоответствует модификации Б.Для завершения кристаллизации ука 10 занную кристаллическую суспензию перед фильтрованием на нутче можно охлаждать, например, до (+20) - (+5)сС.Формула изобретения1. Способ получения кристаллической модификации натриевой соли 7--цианацетиламино-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты со следующим рентгенодифракционным спектром:Расстояние Относительнаяплоскости интенсивностьрешетки линий 1с 1, А15,2 Средняя10,7 Средняя7,86 Средняя7,60 Слабая7,03 Средняя5,04 Средняя-сильная4,94 Слабая4,65 Сильная30 4,39 Сильная4,10 Очень сильная4,01 Средняя3,66 Средняя3,59 Очень слабая35 3,50 Сильная3,36 Очень слабая3,30 Средняя3,18 Средняя3,11 Очень слабая3,04 Слабая3,02 Слабая2,96 Слабая2,88 Слабаяо т л и ч а ю щ и й с я тем, чтонатриевую соль 7 ф-цианацетиламино-ацетоксиметил-цефем-карбоновойкислоты кристаллизуют из пересыщенного водно-этанольного раствора при20-40 С, причем растворитель содержит 4-12 вес.Ъ воды, и в случае не 50 обходимости кристаллизацию завершаютпутем добавления этанола, сохраняяукаэанный состав растворителя, и/илиопутем охлаждения, например, до 0-10 С,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю 55 щ и й с я тем,что используют пересыщенный водно-этанольный раствор,в котором растворитель содержит 8 вес,Ъводы,Источники информации, принятые вовниманпе при экспертизе60 1. Тпе Мегс 1 1 пдех, ЮпЮ ЕЖ 11 оп,р, 247,2, Патент Швейцарии Р 480365,кл. С 07 й 99/24, 1969.Тираж 512 Подписное