Способ получения 5-или-6замещенных бензоксазолкарбоновых кислот

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сеоэ Советских Социалистических Республик(51) М, Кл 63/56 31/42 С 07 Л 61 сударственньй ноинтатоввтв Инннатрнв СССРм дннв нзнбРнтннмнн нтРытнй(45) Дата опубликования описан 6,047 Иностранцыон Кристофер Саиндерс и Вилльям Роберт Найджел Вилльямс (Великобритания)(72) Авторы изобретенн Иностранная фирмаЛилли Индастриз Лимитед (Великобритания) Заявитель(5 ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5- ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОКСАЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Предлагается синтез новых 5- или 6-эамещенных бенэоксазолкарбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине,Известен способ получения ных бензоксазола циклизацией средах соответствующих оксимо гидразонов 111 .Получение карбоновых кислот путем гидролиза соответствующих нитрилов и получение нитрилов взаимодействием галоидалканов с цианидами щелочных металлов широко известно 121 .Целью изобретения является с новых производных бензоксазолка вых кислот, обладающих ценными кологическими свойствами.Предлагаемый способ получения 5- и 6"замещенных бензоксазолкарбонов кислот общей формулы лкил С - С,в том, что соединение обВ 2 аетс рмулзаклщей проиэводв кислыхв или ОЫ риведенные з С 51 или аминогрклизации в к полученныйй формулы чен где В имеет В - алкил С ь О - гидрокси подвергают ц е при 15-102 ОС енэоксазол общпа,лой сри этом интеэ д рбоно б фармали ых О йасСЫ-СОН казанные эначегде В и Ва имеют ния,подвергают взаимо генирующим агентом в . рителе при температур ционной массй и при ействию с гало- инертном раство е кипения реакблучении,ультра где В - водород ил1галогена; или 2 атом 30где В и Р имеют приведенные значения,10Х - галоген,подвергают взаимодействию с цианидом щелочногометалла в инертном растворителе при 15-20 С и полученное сое-; динение общей формулы 15ЩКснси0 П р и м е р 4, 2- (2- П -хлорфенил) - -5-бензоксазолилпропионитрил (А).166,4 г (0,49 моль) полученного в примере 3 А -бромпроизводного А перемешивают в диметилформамиде (1584 мл, содержание воды 0,32, высушен перегонкой над безводным карбонатом калия) до растворения, затем обрабатывают 7,4 г (0,049 моль) порошкообразного плавленного йодистого натрия и частично измельченным цианистым натрием . (24,22 г или 0,49 моль) при охлаждении, поддерживая температуру 15-20 С. Раствор оставляют до утра и упаривают затем почти досуха, обрабатывают водой, фильтруют, промывают водой (около 5-7 л) до тех пор, пока промывная вода не будет лишь незначительно мутнеть под действием раствора азотноо кислого серебра. Сушат при 50 С в глубоком вакууме и получают указанное фиоЛетовым светом, затем полученноесоединение общей формулы где Б и Б имеют приведенные зна 2чения,гидролизуют в кислой среде при 75"85 С. Целевые продукты выделяют известными приемами,П р и м е р 1. 5-Этил-(4 -хлорфенил) бензоксазол.В раствор 0,7 г гидразина в 0,3 бмл 30воды приливают раствор 2,6 г 4-хлор-этил-оксибензофенона в 4 мл этанола, Раствор нагревают 1,5 час притемпературе кипен.я, затем упариваютдосуха и получают гидразон в видемасла, Порцию этого масла (0,27 г)приливают в раствор 1,25 мл 90-носерной кислоты и 0,1 г нитрита приохлаждении поддерживая температуруониже.15 С и перемешивая. Продолжают40перемешивание при температуре ниже15 С до прекращения выделения пузырь-.,ков (около 30 мин),Смесь выливают влед/гидрат окиси аьщония и зкстрагируют хлороФормом, На тонкослойной хуоматограмме обнаруживают 5-этил-(4- 45-5-этилбензоксазол (А).На паровой бане нагревают 495 гополифосфарной кислоты до 85 С и порциями при перемешивании вносят 25 г(0,09 моль) оксима 4-хлор-этил-оксибенэофенона (температура поднимается до 102 С). Продолжают перемешивание на паровой бане еще 30 мин.Смесь выливают в 500 мл вола и перемешивают при охлаждении 30 мин. Отфильтровывают выпавший осадок (крупные куски измельчают) и промывают 200 мл воды. Твердос вещество сушат, получают6024 г неочищенного продукта, Его перекристаллизовывают из этанола (250 мл)с обработкой активированным углем,получают 17,14 г (выход 74) белоготвердого вещества указанного составас т.пл. 111 С и 99-ной чистотой. 65 Материал анализируют методами ЯМРспектрографии, тонкослойной и газожидкостной хроматографии Аналогичнополучают и анализируют методами ЯМРспектрографии и тонкослойной хроматографии,2-( П -фторфенил) -5-этилбензоксазол,2-(2,4-дихлорфенил)-5-этилбензоксазол,2-( И -хлорфенил) -б-этилбензоксазол,б-метил-фенилбензоксазол, Мпл;93 С,2-( П -хлорфенил)-5-метилбензоксазол, т.пл, 134 С,П р и м е р 3. 2- п -хлорфенилА -бромэтилбензоксазол (А).200 г (0,776 моль) полученного впримере 2 оксазола А перемешивают в400 мл четыреххлористого углерода,вносят 152 г (0,854 моль) К -бромсукцинимида и перемешиваемую смесьдоводят до кипения. Реакцию ведут приУФ-освещении (лампа типа МРС, 125 вт,смонтирована снаружи пирексовой колбы).За ходом реакции следят при помощигазовой хроматографии, реакция заканчивается через б час. Раствору даютохладиться до утра, фильтруют для удаления сукцинимида, фильтрат упариваютпочти досуха, затем перемешивают с0,5-1 л н-гексана, фильтруют, промывают 0,25-0,5 л н-гексана, сушат при40 С в глубоком вакууме и получают240,2 г (выход 92) с -бромпроизводного. А, т.пл. 110-112 С. Аналогичносинтезируют и характеризуют с помощьюЯМР-спектра.2-(и -фторфенил)-.5- с -бромметилбензоксазол,2-(2,4-дихлорфенил)-5- с(.-бромэтилбензоксазол,2-( П -хлорфенил) -б- д. -бромэтилбензоксазол,б-бромметил-фенилбензоксазол,т.пл. 163 С.608476 О е значеа е В, и имею галораство реак- уль- лучениведенные эна В име где чения; ЗОподв дом щел ворител гидроли 85 щей форгалоген,ергают вэаимодеочного металлае при 15-20 оС сэом полученногомулы ствию с цианиинертном растпоследующим .соединения обения Формула и щеноб 6 л 1 си-со эна риведе и где Вния в кис 45 й среде при 75 В где В - во ма галогена; В - алкил 2 отлич соединение обВейганд-Хильгетаг, Ме мента в органической хи мия 1, 1968, с.326,445. э,пери Хи нные знач приве Сю, где В 4 им алкилЦНИИПИ Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписно Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 соединение с высоккм выходом, т.пл.142 С,Аналогично получают2-(2- и -фторфенил-бензоксазолил)пропионитрил (Б),2- 2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензоксазолил пропионитрил (В),2-(2- П -хлорфенил-бензоксазолил)пропионитрил (Г),2-фенил-бензоксазолиллацетонитрил (Д), т.пл, 145 оСП р и м е р 5. 2-(2- П -Хлорфенил) --5-бензоксазолилпропионовая кислота.139,1 г (049 моль) нитрила А изпримера 4 перемешивают, нагревая до80 1 5 фС в 1390 мл концентрированнойсоляной кислоты. Смесь (становящуюсяраствором) перемешивают при этой температуре 2 час. Затем выливают в 7 лводы и охлаждают льдом до 10 С, Отофильтровывают выпавший осадок, промы. -вают водой, затем сушат до постоянноговеса при 45 С в глубоком вакууме. Неочищенное соединение плавится при165-171 С, После перекристаллизациииз бутилацетата получают чистую (2-(2 в .П -хлорфенил-бензоксазолил)-проопионовую кислоту, т.пл, 190 С. Аналогично из нитрилов Б-Д, полученныхв примере 4, синтезируют2-(2- и -фторфенил-бензоксазолил)апропионовую кислоту, т,пл. 163 С.2- 2-(2,4-дихлорфенил)-5-.бензоксазолил пропионовую кислоту, т.пл.152 С2-(2- П -хлорфенил-бензоксаэолил)опропионовую кислоту, т.пл. 196 С,2-фенил-бензоксазолилацетамид,т.пл. 170 С. Способ получения 5- ил ных бензоксаэолкарбоновыхщей формулы О, - гидроксил или аминогруппа,подвергают циклизации в кислой среде при 15-102 С, полученный пои этомбензоксаэол общей формулы 5 ния,подвергают взаимодействиюгенирующим агентом в инертнорителе при температуре кипенционной массы и при облученитрафиолетовым светом, затем. ное соединение общей формулы0