Способ получения пирролиловых соединений или их солей

О П И С А Н И Е (1 ц 576925ИЗОБРЕТЕН Ия Союз Советскин Социалистическин Республик1) 2003379/21708612) 09.03.73 Государственный накнтет Совета Министров СССР по делам иэооретеннй и открытий(72) Авторы изобретен 71) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобрете ролиловы менение в относится к способу получения единений, которые могут найти или их солеи, заклдинение общей формуль мико фармацевтическои промыш. у-СН,-О оксазолидинов и оксазолидинонохимии известен 111. оли ганич ескои азаны выше,ннл или остаток альдегида с 1.-7 подвергают гидролизу ицелевой ют в виде основания или соли У - остаток альдегида, гидролиз кислой среде, а в случае У - чной среде,где рун В, ук У - кар бо омами углеродаание известного способа примени(пирролилфеноксиметил) . окса. озволило получить новые пирроли. пения, обладающие ценны ми фарми свойствами.изобретению предлагается способ рролиловых соединений обшей форили его соль продукт выделя причем в случае обычно ведут в карбонил, в щело Согласи чейиялы 1 Низшии алкнл Вдо 7 атомов утлеро разветвленный или положении связаннь О гептил, в частности и содержит преимущественно да прежде всегодо 4, например неразветвленный, в любом й бутил, амил, гексил илиК о замещенныйилом с 1 - 4 ато 1 и л, изопропил иЗаместители ни олил, возмож о низшим ал дно или двукратн ерода, - водоро пирролилостатком, в и/или 5 и представл нли алкил с 1-7 атомами ные группь углерод Использовтельно к 5золидинам плов ые соедимакологическиОсобое значение имеют соедице:шя фирму;:;.где Ру-моно- иьпь ди-низший алкылпров:.,Нььй пирролил, 81 . водород или низший аькц:1,Прежде всего необходимо отмеп 11 ь соелипеьвьяформулы Г, где Ру - 1 . ьп 1 рролыл, метил 1пирролил или димепш. 1. пирролил, й - водород,метил, этил, изопропил, трет-бутил, и особенно Ру- 1 . пирролил, 2,5 - димстил1 . пирролил и Вь .иэопропил или третбутил.Гидролиз осуществляют известным способом вприсутствии гидролизующих средств, напримеркислых средств - водной минеральной кислоты,такой как серная или галогенводородцая, илиорганической кисло, например, подходящейкарбоцовой кислоты, такой как а . галогеналкацкарбоновая, например трифтор- или хлоруксусная, органической сульфокислоты, напримербенэол- или толуолсульфокисыоты; или кислыхионообменциков, или в присутствии Основныхсредств, например гидроокисей щелочных метал.лов, например гидроокиси натрия,В зависимости от условий способа и приме.няемых исходных веществ получаньт целевыевещества в свободном виде или в виде солей, Так,можно Излучить Основные, нейтральные или сме.шацные соли и в соответствующем случае и ихгеми., моно-, сескви- или полигидраты, Соли полученных соединений могут быть пе еведеььы известными приемами. в свободное основание, например,при применении основ шях средств, таких какщелочи или иоцообмеццикц, Полученные свободные Осцоваьщя могут образовать соли с оргацивескими или це 01 эганичесыми кислотами. Дляполучения солей применяют такие кислоты какгалогенводородцые, серная, фосфорные, азотная,хлорная кислоты, алцфатические, алициклические,ароматические или гетероциклические карбоновыеили сульфокислоты, например муравьиная, уксус.цая, пропионовая, яц гарная, гликолевая, ю.ьочная,яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, ма.леыцоваы, Оксималеиыоеая или пыровинограднаяфумаровая, бецзойная, антрациловая, ть - оксибенэойцая, салициловая, эмбоновая, метан., этан-,циклогексан-, оксиэтан-, этилец-, галогецбен.золтолуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин илиаргипин. Зти и другие соли, например пикраты,могут служить и для очистки получеьшых свобод.ных основаьщй, причем свободное соединениепереводят в соли, которые отделяют и сноваосвобождают основание из солей.Исходные" соединения формулы 11 можнополучить взаимодействием фенола формулт ьРу - Рь - ОН с 5 - хлорметил - 3 . изопропил - 2 .-фенилоксазолидоном в димепьлформ амиде,В следующих примерах температуры указаны вградусах Цельсия.П р и м е р 1, 2 г сырого 3 . изопропил - 2 фецил - 5 - о - (пиррол - 1. ил) фецилоксиметил .оксазолидина растворяют в 20 мл этанола, прибав. ььлют 20 мл 2 и. соляной кислоты и выдерживают при комнатной температуре 2 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 20 мл воды и отфильтровывают нерастворившийся остаток. Фильтрат экстрагируют 20 кч эфира и водную фазу подшелачивают 5 мл концентрированного раствора едкого натра. Экстракцией 50 мл эфира получают сырой 1 изопропиламино. 3- о..(пиррол . 1 - ил) фенокси - 2 - пропанол, который после перегонки и кристаллизации из эфира пла.вится при 80 - 81. Выход сырого продукта 36% оттеоретического,Исходный продукт получают следующимобразом, К 4,8 г о . (пиррол - 1 . ил) фенола,15 растворенного в 50 мл диметилформамида, прибав.ляют порциями 20 - 30 при перемешивании 1,3 госуспенэии гидрида натрия и перемешивают при 40в течение 1 час. После прибавления 8,6 г 5 - хлорметил . 3 - изобропил . 2 - фенилоксазолидина20 реакционную смесь выдерживают в течение 1 сутпри перемешивании при 120 . Затем растворительупаривают в вакууме, остаток растворяют в100 мл эфира и раствор промывают 30 мл воды.Остающийся после упаривания эфира в виде тем.25 ного масла 3 . изопропил - 2фенил 5 - о-(пиррол - 1 - ил) феноксиметил оксаэолидинприменяют дальше без очистки.П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 получаютследующие соединения:30 из 3 трет. бутил. фенил. о- (пиррол.-бутиламино 3 . о - (пиррол 1 . ил фенокси . 2.пропацол в виде бесцвепього масла, котороеперегоняется при 130 - 140 С/0,04 мм рт. ст., выход37,5% от теоретического, продукт образует с половиной эквивалентного количества фумаровойкислоты нейтральный фумарат, который послеперекристаллизации из метанола плавится при203-204;40 иэ 3 изопропил - 2 фенил. 4. (пиррол. ил) феноксиметил . 2- фенилоксазолидина 1 изопропиламино . 3 4 - (пиррол . 1-ил) фенокси 2 . пропанол, гидрахлорид которогополучают из метанольного раствора прибавлением45 раствора сухого хлористого водорода в эфире, т.пл.208 - 210; выход свободного основания 41,3%,из 3 . иэопропил - 2 . фенил - 5 . о- (2,5-диметилпиррол . 1 . ил) феноксиметил - окса.золидина 1 изопропиламино . 3 -о - (2,550 - диметилпиррол . 1 - ил) фенокси2 - пропанол,который плавится при 73 - 75 ; нейтральныйфумарат плавится после перекристаллизации изацетона при 168 - 188.П р и м е р 3. Смесь 5,2 г сырого 3. иэоропил.55 -2 - фенил - 5. о . (пиррол . 1 ил) фсцоксимепьл ..оксазолидин 2. она, 70 мл этанола и 20 мл 2 н.раствора едкого патра нагревают 16 час с обратнымхолодильником. Реакционную смесь упаривают ввакууме, добавляют 20 мл воды и экстрагируют100 мл эфира, Органическую фазу отделяют и576925 Составитель В, Ковтун Техред А, демьянова КоРРектоР Е. Папи Редактор Е, Хорина Тираж 553 Подписное ИИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий3035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Заказ 295 /702 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 экстрагируют 40 мл 2 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого патра и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор упаривают в вакууме досуха н получают светло - желтые кристаллы, которые перекристал. лизовывают из смеси эфира и петролейного эфира.1 - Изопропиламнно . 3 . о- (пиррол . 1- ил) фенокси . 2 пропанол плавится при 80 - 81 выход 38,3% от теории, гидрохлорид плавится при 130 - 131 (из изоропанола),Фор мула изобретения 1. Способ получения пирролиловых соединенийобщей формулы 1Р 1 СН 4 ОСНСН СН 2 МНЯ 1Он где Ру - 1 . пирролил, возможно замещенныйодно. или двукратно низшим алкилом с 1 - 4 ато.мами углерода,В, - водород или алкил с 1 - 7 атомами угле. рода)или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 1 ТЗУ - СН 4-О СН СН СНЙЯ 1О т где Руи В, указаны выше,1 ОУ - карбонил или остаток альдегида с 1 - 7атомами углеродаили его соль подвергают гидролизу н целевойпродукт выделяют в виде оснований или соли.2, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы 11, где У - остатокальдегида, подвергают гидролизу в кислой среде.3, Способ по п.1, от,ичающийся тем, чтосоединение общей формулы И, где У - карбонил,подвергают гидролизу в щелочной среде.Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе.1, Гетероциклические соединения, т. 5. МИИЛ,1951, с. 312-321.