Способ получения алканоламинов или их солей в виде рацематов или оптически активных антиподов

(33) Швеция Государственный комитет Совета Кинистраа СССР ав делам изобретений и открытий(43) Опубликовано 25.05.77 (45) Дата опубликования Бюллетень1нсания 15.11.77 63) УДК 547,233.07 (088.8) ИностранцыПедер Бернхард Бернтссон, Арне Элоф Брендстрем, Энар ИнгемаКарлссон, Стиг Аке Ингемяр Карлссон, Ларк Эк, Бенни 1 оджерСамуэльссон, Свеи Эрик Сестранд, Герт Кристер Страндлутщи Бернт Арне Хяльмар Аблад(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАНОЛАМИНОВ ИЛИ СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ заимодеиствию с соедине тся к способу получения не алканоламинов, обладаю. и активностью. о описаны различные произкоторые, как правило,медицине в,качестве Р ад. ов. н способ получения соеди.водньнахорепер 3где В, - . алкил или оксиВ 2 - алканоил циклралканоил, арилоксиалканоВз - галоген, ниил, алканоил, алко к сся в том, что соедптение оалканкарбонил, ароил ил, арилсульфонил;трил, алкилтио, цикло. икарб опал, заключаю формулы а Ж де Вз и Йзймеют взначение,Изобретение относи писанных в литературе щих фармакологическо В литературе широк те алканоламинав дят применение в гических рецептор В частности известеподвергают в ниемформулы2 - В,где В, имеет указанное выше значение;5Е - реакционноспособная зтерифициро.ванная в сложньш эфир пщроксильная группа.Однако в литературе отсутствуют какие. либосведения о получении алканоламинов общей формульдгде В, - алкил или оксиалкил;В, - карбамоиламиноалкил, моно- или диалкплкарбамоиламиноалкил, карбамоиламино. алкок сил, моно. или диалкилкарбамоиламиноалкоксгл, карбамоилоксиалкил, моно. или ди алкилкарбамоилоксиалкил,алкилкарбамоилоксиалкил, карбамоилоксиалкоксил, моно. или ди алкилкарбамоилоксиалкоксил;Вз - водород, галоид, анкил, алкенил, алки нил, алкоксимептл, алкоксил, алкенилоксил, ал кшщлоксил, алкилтио, алкенилтио., алкинилтио. группа, ашгльная группа, или их солей.Вместе с тем указанные соединения обладают ценными свойстваии.Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей формулв 11 е йг и йэ Х - гидр Е - реак е значения; имеют вышеуказаннксильная группа;ционноспособная зир гидроксильнаят зпоксигруппу,заимодействию с а терифицирован. группа, или Хи ная в сложный эфЕ вместе Образуюподвергают вмулы 11 ом общей фо 5 1 Нг - Вгде Я, - имеет вышеуказанное значение, Целе. вые продукты выделяют в виде свободного соеди не соли.о получать,например, основные нейтральные или смешанные соли, Кислотноаддитивные соли новых соединений известными способами можно превращать в свобс дные соединения. Полу. чаемые свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кисло. тами, Предпочтительными кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, серная кихота, фосфорнвя кислота, азотная кислота, хлорная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклнческие карбоновые ния илиМожн 25 или сульфоновые кислоты, например муравьиная,уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочнаЯ, ЯблочнаЯ, виннаЯ, лимоннаЯ, аскорби. 35 новая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная, пара.аминобензойная, антраниловая, пара- оксибензойная, салициловая или пара аминосалициловая кислоты, метилен. бис(2.оксинафтойная), метансульфоновая, зтансульфоновая, оксиэтансульфоновая, нафтилсульфоновая кислоты или сунь. фаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.Новые соединения могут быль вьщелены в виде 45 оптических антиподов или рацематов, или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, они могут иметься в виде смеси изомеров (смеси рацематов).Смеси изомеров (смеси рацематов), которые получают, в зависимости от физических и химических различий компонентов, могут быль разде. лены на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, например, путем хроматографин и/или фракционированной кристаллизации.Получаемые рацематы можно разделять из. вестными способами, например, путем перекристал. лизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или реакцией с опти. чески активными кислотами, причем образуются-про- оилок 115 С. соли соединения, которые разделяют с учетом ихразличной растворимости в диастереомерах, изкоторых под воздействием соответствующего реагента можно выделить антиподы. Пригоднымиоптически активными кислотами являются,например, 1 и О-формы винной кислоты, ди. отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфаросульфоновой кислоты илихинной кислоты,П р и м е р 1. 1,2-Эпокси-З. 4- (2- метил.карбамоилоксиэтокси) -фенокси -пропан (13,1 г)смешивают с 100 мл изопропанола и 13 мл изопропиламина. Смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником над кипящей водяной ванной.Затем реакционную смесь упаривают досуха и оста.ток растворяют в эфире. Гидрохлорид осаждаютпри добавке газообразного С в эфир при рН 4,После перекристаллизации из ацетоннтрила полу.чают гидрохлорид 1-иэопропламино .3. 4.(2 метнлкарбамоилоксиэтокси) - фенокси) . пропанола- 2, Т. пл. 124 С, Мол, в,: найден 365, вычислен: 362,5,Аналогично примеру 1 получают следующие соединения в виде гидрохлоридов.П р и м е р 2. 1-Изопропиламино-З2 хлор - 4 . (2-диметилкарбамоилоксиэтокси) фенокси .пропанол, т. пл, 115 С, Эквивалент.ный вес: найденный 415; расчетный 411.П р и м е р 3, 1-Изопропилямино.З-(2.карбамоилоксизтокси) .фенокси пропанол.2,т. пл. 146 С. Эквивалентный вес: найденный 356;расчетный 348,5,П р и и е р 4, 1 йзопропиламино 3- 4-(3- метилкарбамоилоксипропил) .фенокси -пропанол.2, т. пл. 127,5 С. Эквивалентный вес: найденный 361; расчетный 360,5,П р и м е р 5. 1-Изопропиламино. 4(2 . метнлкарбамоилоксиэтил) фенокси . про.панол.2, т. пл. 50 С. Эквивалентный вес: найденный349,5; вычисленный 346,5.П р и м е р б, 1-Изопропиламино-З.. П р и м е р 7, 1.Изопропиламино.З(2.диметилкарбамоилоксиэтил) .феноксипанолполучают из 4- (2 диметилкарбамсизтил) .фенил-глицидилового эфира, т.пл.П р и м е р 8. 1 Изопропиламино.З- (2-карбамоилоксиэтил) -фенокси .пропанол.2 получают из 4. (2.карбамоилоксиэтил) -фенилглицидилового эфира, т. пл, 108 С.П р и м е р 9, 13 г 2;хлоркарбамоилоксиэтокси) .фенола до200 мл эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидинПолученную смесь в течение 10 час нагревают надкипящей водяной ванной, Затем упаривают избыток эпихлоргидрина и остаток растворяют в хлоро.форме и встряхивают сначала 2 н, НС и затем Н,О.После упаривания остаток растворяют в 50 мл559642 изопропанола и к смеси добавляют 50 мл изопропиламина; полученную смесь нагревают с рбратным холодильником в течение 10 час. Растворители упаривают и к остатку добавляют 2 н. НаОН и затем смесь экстрагируют эфиром, Эфирную фазу упари. веют, затем остатки превращают в их гидрохлориды согласно примеру 1. Таким образом получают гидрохлорид 1-изопропиламино.3. 12.хлор.4- (2- диметилкарбамоилоксиэтокси) - фенокси 1 -про. панола 2, т, пл. 115 С, Эквивалентный вес: найден 412; вычислен 411,П р и м е р 10, 1.4-(2- Изопропилкарбамоиламиноэтил) .фенокси 1 .3. изопропиламинопропанол получают аналогично примеру 1 из 1,2. эпок си. 3 4- (2- изопропилкарбамоиламнно. этил) .фенокси -пропана н изопропиламина, Целе. вой продукт вьщеляют без предварительного переведения в гидрохлорид. Т. пл. 132 С (основание). Мол.в.: найден 340, вычислен 337. Формула изобретенияСпособ получения алканоламинов общей формулы 1фВ,ЗО Составитель Л. Иоффе Техред Н. Андрейчук Корректор С. Шекмар Редактор А. БерЗаказ 1341(115 Тираж 550 Подписное ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 1 3035, Москва, Ж, Раушскав наб., д, 4) 5Филиал РПН Патент", г, Ужгород, ул. Проел "нав, 4 где В, - алкил или оксиалкил,Ва - карбамоиламиноалкил, моно- или ди алкилкарбамоиламиноалкил, карбамоиламино. алкок сил, моно- или дналкилкарбамоиламино. алкоксил, карбамоилоксиалкил, моно- или диалкилкарбамонлоксиалкил, алкилкарбамоилоксиал. кил, карбамоилоксиалкоксил, моно. или диалкил. карбамоилоксиалкоксил;Вз Водороду галоиду алкилу алк енин .алкинил, алкоксиметил, алкоксил, алкенилоксил, алкинилоксил, алкилтио, алкенилтио, алкюиц- тио. руина, ацнльная группа, ил 1 ьих солей, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей форму. лы П где Яз и В, имеют вышеуказанные значения,Х - пщроксильная группа;Е - реакцнонноспособная этерифицирован.ная в сложный эфир гидроксзщьная группа, или Х и2 вместе образуют зпоксигруппу,подвергают взаимодействию с амином общейформулы П25 МН,-В,где В, имеет вышеуказанное значение, с после. дующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода,