Способ получения -пеницилламина

р 1 50 669 Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 32) 30.07.71 (31) Р 21 22.633) ФРГпубликовано 30,01.76. Бюллетень381 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений 53) УДК 547,269.аткрыти Дата опубликования описания 06.05,76 2) Авторы изобретения Иностранцы Фридрих Асингер(71) Заявител ОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-П ЕН И ЦИЛЛАМИ Н 54 ОН Н - С - М - А1Сн8 Р 20 руппа, в ч енилсульф формилгр дорода, а диацилоста в которои Ас зоил-, тозил-,или преимущес Х означает а с Ас может озн сти, фталилоста К означает а ток и кроме тог что и Ас, астности, бен енил-, ацетил уппа,также вместе ток, в частно- ацил нитроф твенно том в ачать ток и том в о мож одорода или бензилоста ет иметь то же значение Изобретение относится к усовершенствованию способа получения Ю-пеницилламина из рацемата Й,Е-пеницилламина.Известен способ выделения .О-пеницилламина из В,1,-пеницилламина с помощью рацематного расщепления. В качестве оптически активных оснований применяют .0-псевдоэфедрин или 1-эфедрин. Зти способы рацематного расщепления 0,1-пеницилламина мало эффективны, так как при разложении производного ЙХ-пенцилламина с помощью вышеназванных оснований для расщепления из производного Ь-пеницилламина выпадает нежелательная соль оптически активного вспомогательного основания.Согласно настоящему изобретению с целью увеличения выхода и чистоты продукта описывается способ на основе рацематного расщепления 0,Е-пеницилламина действием оптически активного основания, в качестве которого применяют 1-норэфедрин.Рацематное расщепление 0,1-пеницилламина происходит с помощью этого оптически активного основания с высоким выходом целевого продукта и высокой степени чистоты, так как соль из 0-кислоты и 1,-основания становится труднорастворимой,Как и в ранее известном способе, так и в способе согласно изобретению для рацематного расщепления сначала 0,1.-пеницилламин превращают в необходимое для этого производное, прежде чем рацематно разложить его с помощью У-норэфедрина, т. е. сначала за щищают один или оба атома водорода амино,группы, Одновременно может происходить также защита атома водорода меркаптогруппы. Такая защита может быть, например, обеспечена, если перевести Й,1,-пеницилла мин 10 обычным путем в соединение общей формулы 145 50 55 60 65 Защита таких групп происходит преимущественно следующим образом.Обычным путем Р,1.-пеннцилламин переводят в тиазолидип-карбоновую кислоту общей формулы 11 в которой Р и К одинаковые или разные и означают атом водорода или алкилостаток с 1 - 8 атомами углерода или циклоалкил - или арилостаток и Ас имеет вышеуказанное значение. Кроме воды в качестве растворителей при рацематном разделении применяют прежде всего органические растворители, например спирты, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, эфир, кетоиы, сложные эфиры, ароматические углеводороды и другие. Преимущественно используют бензол, толуол, изопропанол, диоксан и низший сложный эфир карбоновой кислоты.При осуществлении способа согласно изобретению преимущественно поступают следующим образом.Известным путем переводят Р,1.-пеницилламин в производное (защищенный Р,1.-пеницилламин), соответствующее рацематному расщеплению, и растворяют его в воде или преимущественно в органическом раствор. пеле или в смеси растворителей, К этому раствору, обычно при нагревании, добавляют 1-порэфедрин, в данном случае растворенный в органическом растворителе, причем после продолжительного стояния при низкой температуре и после затравки кристаллом из производного Р-пеницилламина и 1-норэфедрина осаждается труднорастворимая соль, в то время как диастереомерная соль, оптический антипод или их рацемическая смесь или смеси остаются в маточном растворе, Труднорастворимую соль известным способом, например путем обработки разбавленными минеральными кислотами переводят в минеральную соль Р-пепицилламина. Из минеральнокислых солей известным способом можно выделить, например, свободный Р-пеницилламин путем обработки основаниями.Можно поступать и наоборот, т. е. раствор 1-норэфедрина смешивать с производным рацемического пеницилламина, который предварительно растворяют преимущественно в органическом растворителе.Способ согласно изобретению обычно осуществляют, применяя 0,1 - 3 мол., преимущественно 0,5 - 1,1 моль 1-норэфедрина на моль рацемата. Труднорастворимая соль выпадает в осадок из производного Р-пеницилламина и 5 10 15 20 25 Зо 35 40 1-норэфедрина. Это выпадение осадка при сохранении стехиометрических количеств является почти количественным. При применении менее чем 0,5 моль 1-норэфедрина в маточном растворе остаются рацемат и оптический антипод. Если на моль рацемата применяют 0,5 и ( 1 моль основания для расщепления, маточный раствор, кроме оптического антипода, содержит еще диастереомерную соль. Если на 1 моль рацемата добавляют более чем 1 моль оптически активного вспомогательного основания, тогда маточный раствор содержит наряду с диастереомерной солью еще и основание для расщепления.Соли, осаждающиеся из производного пеницилламина и 1-норэфедрина при обменном разложении на основании получают в чистом виде известным способом, папример путем фильтрации, выпаривания маточных растворов и очистки с помощью перекристаллизации,В любом случае при рацематн расщеплении труднорастворимую соль осаждают из производного Р-пеницилламина и 1-норэфедрина, в то время как другой диастереомер остается в растворе.Расщепление труднорастворимой соли производят известным способом путем обработки преимущественно водными минеральными кислотами, например разбавленой соляной кислотой, причем прежде всего получают основание для расщепления в виде минеральной соли и производного Р-пеницилламина.Расщепление производного Р-пеницилламина вновь производят известным способом путем отщепления защитных групп, например дебензилирован или кислого гидролиза.У,-пеницилламин можно получить аналогичным способом из маточного раствора рацематного расщепления. Ф П р и мер 1. Б 50-литровом стеклянном реакционном сосуде, оборудованном мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, трубопроводом для газа и выпускным клапаном, растворяют 3,26 кг (15 моль) К- формилизопропилиденового Р,Ь-пеницилламина, полученного обменным разложением 3 кг гидрохлорида Р,1.-пеницилламина (16 моль) с 2,8 кг ацетона (50 моль) и дополнительным формилированием смесью из муравьиной кислоты и ацетангидрида при одновременной нейтрализации ацетатом натрия, в 20 л этилацетата при нагревании до 50 С. К этому раствору при перемешивании и дальнейшем нагревании добавляют 3,28 кг (1,05 Х 15 моль) 1-норэфедрина, растворенного в 7 л этилацетата, причем наблюдается возрастание температуры почти на 5 С. Спустя несколько минут осаждается аддукт 1 из И-формилизопропилиденового Р-пеницилламина и 1-норэфедрина, При нагревании с обратным холодильником продолжают перемешивание еще в течение получаса. После охлаждения быстро отфильтровывают и промывают 3 л этилацетата. Сушат отфильтрованный осадок при пониженном давлении при10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 температуре 50 С. Получают 2,75 кг (98%) аддукта 1 с т. пл. 200 - 204 С; ю" = - ,-33,Из маточного раствора после выпаривания досуха получают аддукт 11 из К-формилизопропилиденового 1,-пеницилламина и 1-норэфедрина, из которого чистый аддукт с т, пл.116 С и а = - 74,6= получают путем пере- кристаллизации из изопропапола. К 2,75 кг аддукта 1 при 25 С последовательно добавляют 10 л дистиллированной воды и 1 л концентрированной соляной кислоты. После одночасового перемешивания быстро отсасывают, промывают 2 л дистиллированной воды и просушивают осадок при 50 С и пониженном давлении, Получают 1,49 кг (92%) Х-формилизопропилиден- пеницилламина с т, пл. 183 - 184 С и а Р - +53 О.Из маточного раствора после выпаривания досуха и перекристаллизации из изопропанола получают 1,19 кг 1-норэфедрина НС 1; т. пл.172 в 1 С. 1,49 кг К-формилизопропилиден-О-пеницилламина добавляют к 9,0 л 15%-ной соляной кислоты, нагретой до 70 С. После отгонки освобождающегося ацетона производят нагревание еще в течение 2 час при постоянной температуре. После выпаривания досуха в 50 л ро-. тационном испарителе получают 1,08 кг сырого Р-пеницилламина НС 1, который растворяют в 8,7 л 96%-ного спирта и добавляют 059 кг (5,82 моль) триэтиламина, причем осаждается свободный Й-пеницилламин, После отфильтровывают, промывают 96%-ным спиртом и сушат при пониженном давлении при 50 С, По. лучают 0,78 кг О-пеницилламина с т. пл, 212 - 214 о(20 62 8 о Переработку сырого аддукта 11 производят аналогично переработке аддукта 1, Получают 1,3 кг Х-формилизопропилиденового Ь-пеницилламина с т. пл.182 в 1 С и р;р - 53 С, который растворяют в 4,5 л толуола и добавляют 30 мл ангидрида уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры выкристаллизовывается чистый М-формилизопропилиден-О,1-пеницилламин. Получают 1,25 кг Х-формилизопропилиден - Й,Л-пеницилламина с т. пл. 140 - 142 С и аЯ = 0. П р и м е р 2. В 1-литровой многогорлой колбе, оборудованной мешалкой, капельной воронкой, трубкой для газа и обратным холодильником, растворяют 43,5 г (0,2 моль) Х- формилизопропилиден - О,Л-пеницилламина в 300 мл этилацетата при нагревании до 50 С. К этому раствору порциями в течение 5 мин добавляют 16,7 г (0,11 моль) 1-норэфедрина и нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры быстро отфильтровывают, промывают 150 мл этилацетата и сушат при пониженном давлении при 50 С, Получают 33,9 г (92%) Х-формилизопропилиден-О-пеницилламин-/-норэфидрина аддукта 1 с т. пл.202 - 204 С и а = +31. Расщепление аддукта производят так же, как описано в примере 1, Получают 10 г .О-пеницилламина с т. пл. 212 - 214 С и яр = - 62,7. П р и м е р 3. Аналогично примеру 2, однако в качестве растворителя применяя изопропиловый спирт, получают 33,1 г (90 О/о) аддукта 1, из которого путем расщепления получают 9,7 г й-пеницилламина с т. пл. 211 в 2 С и сср -- = - 62,7. П р и м е р 4. Аналогично примеру 2, однако, в качестве растворителя применяя толуол, получают 32 г (87%) аддукта 1 с т, пл. 201 - 202 С и жр = - 31,8. П р и м е р 5. Аналогично примеру 1, однако исходя из 21,8 г (0,1 моль) И-формилизопропилиден-ОХ-пеницилламина и 15,1 г (0,1 моль) У-норэфедрина и в качестве растворителя применяют ацетон, получают 25,5 г (78/о) аддукта 1 с т. пл. 200 в 2 С и ад = +31. П р и м е р 6, Аналогично примеру 5, однако, в качестве растворителя применяя диоксан, получают 28 г (75 О/О) аддукта 1 с т. пл. 195 - 196 С и сср -- +30,7. П р и мер 7. Аналогично примеру 5, однако в качестве растворителя применяя бензол, получают 33 г (90 О/о) аддукта 1 с т. пл. 197 - 201 С и а = + П р и м е р 8, Аналогично примеру 5, однако в качестве растворителя применяя четыреххлористый углерод, получают 34 г (93/о) аддукта 1 с т. пл. 200 в 2 С и и = +35. В примерах 3 - 8 расщепление аддукта производят так же, как описано в примере 1,Формула изобретения 1. Способ получения В-пеницилламина и О,Е-пеницилламина путем защиты амина- и меркаптогруппы и последующего рацематного расщепления с помощью оптически активного основания, с последующим выделением целевого продукта известным способом, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода и качества целевого продукта, в качестве оптически активного основания применяется 1-норэфедрин.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1 моль рацемата применяют 0,1 - 3 моль, преимущественно 0,5 - 1,1 моль /-норэфедрина,