Способ получения винкамина

О П И С А Н И Е474983ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Соыиалистических Республик1) Зависимый от патента 22) Заявлен 2 (21) 1745870/2351) М. Кл. С 07 с 1 43/00(33) ВНР 1 (31 Государственны Совета Министр по делам изобретений н комитет ов СССР Опубликовано 25.06.75. БоллетеньДата опубликования описания 14,10.7) Заявитель редприятсесети Дьяр РТ) 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИН з ряда органиченых растворитьалифатические, ные углеводоро- етыреххлористый Изобретение относится к способу получения ценного физиологически активного алкалоида винкамина из 16-эпивинкамина путем эпимеризации последнего.Известен способ получения вин камина из растительного сырья путем его экстракцип, последующего хром атографического разделения и кристаллизации, Однако как природный, так и синтетический винкамин обычно бывает загрязен значительной примесью 16- эпивинкамина, что снижает выход винкамина и его качество.Цель предлагаемого способа - увеличение выхода целевого продукта.Сущность описываемого способа получения винкамина заключается в том, что раствор 16-эпивинкамина или смеси 16-эпивинкамина и винкамина обрабатывают алкоголятом щелочного металла или неорганической или органической солью серебра, ртути, меди, кальция, марганца, магния, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия или рутения, или окислом родия, платины, рутения, кобальта или хрома или смесью этих соединений.Чистый 16-эпивинкамин и смесь 16-эппвинкамина и винкамина можно превратить в впнкамин с хорошим выходом, если раствор 16-эпивинкамина или смесь 16-эпивинкамина и винкамина обрабатывать одним металлом или несколькими металлами из групп 1 Л, 1 В,11 В, ЧВ, ЪВ, И 1 В или И 11 Периодической системы элементов и/или одним или более соединениями указанных металлов. Обычно обработку ведут путем нагревания указанно го раствора в присутствии металла или егосоединения, но в некоторых случаях эпимеризация происходит уже при длительном выдерживании указанной смеси при комнатной температуре. Этот способ можно также ис пользовать для эпимеризации рацемическогои оптически активного 16-эпивинкамина.В соответствии с данным изобретениемсмесь 16-эпивинкамина и впнкамина (полученную извлечением из %пса пппог или обра зовавшуюся в процессе синтеза винкамина)или чистый 16-эпивинкамин растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в ксилоле (лучшим является раствор, содержащий 1% исходного вещества), и к получен ному раствору добавляют один или несколько указанных металлов илп одно пли несколько соединений указанных металлов. Реакционную смесь нагревают в течение соответствующего периода времени, например в течение 25 нескольких часов.Растворители выбирают искпх растворителей, способ16-эпивинкамин, напримерароматические и хлорированЗО ды, а именно хлороформ, ч10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 углерод, декалин, бензол, толуол и ксилол, или спирты; метанол, этанол, изопропанол и и-бутано; или другие инертные растворитсли, например ацстонитрил, диметилформамид и т. д.Эпнмеризацию ведут предпочтительно при точке ипсния растворителя. Перечисленные металлы иили соединения этих металлов мвно примеять сами ио ссбе в сочетании с носителем.После нескольких часов нагревания растворитель отгоняют и сухой остаток перскристаллизовывают из соответствующего растворителя или их смсссй или очищают с помощью адсорбента, используемого в хроматографии (Мег 1 Р, окись алюминия).Если в качестве эпимеризующего рсагепта применяют алкоголят щелочного металла, например мстплат или этилат натрия, калия или лития, то в ачсстве растворителя используют какой-нибудь спирт, например метанол, этанол, изопропанол или -бутанол.Реакцию проводят при нагревании реакционной смеси предпочтительно с обратным холодильником в течение одного или нескольих часов.П р и м е р 1, 200 мг (-+-)-эпивинамина растворяют в 20 мл ксилола. К раствору добавляют 0,75 г карбоната серебра, осажденного на 1,5 г целита, и реакционную смесь кипятят в течение приблизительно 3 - 4 час. Конверсию контролируют при помощи хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровывают, промывают горячим ксилолом, Ксилоловыс растворы соединяют и выпаривают при пониженном давлении до приблизительно 20 о/о от первоначального обьема, Эту последнюю операцию ведут в атмосфере азота. Остаток оставляют стоять. На следующий день отделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, Получают 170 мг (85/о ) (+ ) -винкамина, т. пл. 227 - 228 С.Вычислено, %: С 71,15; Н 7,39;7,90 СмНмОзХ (мол, вес 354,44)Найдено, о/о, С 70,95; Н 7,41; 1 7,89П р и мер 2. 200 мг (+)-эпивинкамина растворяют в 20 мл тстрагидронафталина. К этому раствору добавляют 0,5 г ацетата серебра и получающуюся суспензию энергично перемешивают при 130 С в течение 5 час. Лцетат серебра удаляют фильтрацией, а растворитель отгоняют при пониженном давлении, Эту последнюю операцию выполняют в атмосфере азота. Остаток перекристаллизовывают из ксилола. Получают 150 мг (75%) (+)- винкамина, т. пл, 226 - 228 С.П р и м е р 3. 20 мг (+.)-эпивинкамина растворяют в 2 мл ксилола, К данному раствору добавляют 50 мг смеси окись родня,окись платины, Реакционную смесь кипятят в течении 8 час при энергичном перемешивании. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси метанол/хлористый метилен (1:200). Этот раствор обрабатывают в хроматографической колонке, заполненной окисью алюминия марки Мей Р. Вещество, имеоцсс бол с высоос знаение А ь вьмывают. Пол, чоот 5 м (25 о/о) (+.) вннкамина, т, л. 225 - 228"С.11 р и м с р 4. 150 мг (-)-эпвинимина и 50 мг (+ ) -винкамина растворяют в 20 мл силола. К уазанному раствору добавляют 0,75 г карбоната серебра, осажденного на 1,5 г целита, и реакциошую смесь нагревают с оораным холодилыиком в ечеие приб нзнтсльно 3 - 4 час. Конверсию проверяют по хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровываот, промывают горячим ксилолом, силоловыс растворы объединяют и выпаривают при пониженном давлении приблизительно до обьема, составляющего 20/о от его первоначального объема. Эту последнюю операцию проводят в атмосфере азота, Остаточный концентрат оставляют стоять на день. На следующий день выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, Получают 177 мг (+.)-винкамина,т. пл. 227 - 228 СП р и м е р 5. Повторяют процесс, описанный в примере 1, но в качестве исходного вещества используют оптически активный (+)-16- эпивинкамин, Получают 170 мг (85%) (+)- винкамина, т. пл. 227 - 228 С; а 41 (С=1, пиридин).Вычислено, %: С 71,15; Н 7,39; Х 7,90 СНД,Оо (мол. вес, 354,44)Найдено, о. С 70,95; Н 7,41; л 7,89 Пр и мер 6, 200 мг эпивинкамина растворяют в 20 мл изопропанола. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Конверсия исходного вещества в винкамин - реакция количественная (как показано хроматографией), Кристаллический продукт отделяют. Выход 198 мг (99,085 о) хроматографически чистого винкамина.При мер 7. 200 мг растворяот в 20 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути (1) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Выход - 190 мг (95%) хроматографичсси чистого винкамина.П р и м е р 8. Процесс проводят аналогично примеру 7, но вместо ацетонитрила используют 20 мл диметилформамида. Выход 100 мг (50%) чистого винкамина,Пр и мер 9. 300 мг эпивинкамина и 60 мг ацетата ртути (1) в 20 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения кристаллический продукт отделяют. Выход - 240 мг (80%) чистого винкамина.П р и м е р 10, Процесс проводят аналогично примеру 9, но вместо ацетата ртути (1) в качестве реагентов эпимеризации использу. ют следующие соединения: хлористый палладий, ацетат меди, хлористую медь, окись рутения, хлористое железо, ацетат марганца, окись кобальта, сульфат никеля, окись хрома474983 Предмет изобретения Составитель В. Пастухова Техред 3, Тараненко Еорректор Н. Аук Редактор Т. Загребельная Заказ 232916 И,д До 25 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб д. 4;5Типография, пр. Сапхпова, 2 или нитрат серебра. Выход в пределах 30 - 90 мг (10 - 90 в/о) чистого виикаана.П р и мер 11, Процесс проводят аналопчно примеру 9, ио вместо ацетата меди (1) в качестве реагента эпимеризации используют 80 мг перхлората магния, Выход - 60 мг (20/о) чистого винкамииа.П р и м е р 12. Процесс проводят аналогино примеру 9, но вместо ацетата ртути (1) в качестве эпимеризующего всщества берут 80 мг хлористого кальция. Выход - 45 мг (15%) чистого винкамина,П р и м е р 13. 200 мг эпивинкамина растворяют в 20 мл метанола. В указаниьй раствор добавляют 50 мг метилата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения кристаллический продукт отделяют, Выход - 195 мг (97,4%) хроматографически чистого виика мина.П р и м е р 14. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо эпивинкамина в качестве исходного продукта используют то же количество смеси эпивинка мин/виикамин. Выход - 178 мг (98,5/о) хроматографически чистого винкамина.П р и м е р 15. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве реагента эпимеризации используот эквивалентное количество мегилата калия. Выход - 198 мг (99,0/в) чистого винкамииа.Пр и м е р 16. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве эпилеризационного вещества используют эквивалентное количество метилата лития. Выход - 191 мг (95,5%) чистого ви 1 камина.П р и м е р 17. Процесс проводят аналогичнопримеру 13, но вместо метанола используют 5 то же количество изопропанола для того, чтобы растворить исходный эппвинкамин, и вместо метилата натрия в качестве эппмерпзующего вещества применяют,изопроплат натрия. Выход - 198 мг (99,0",в) чистого виика мина.Пр и мер 18. Процесс проводят аиало 01 нопримеру 13, но вместо мстилата натрия в качестве эпикеризуоцего вещества используют 60 мг ацетата натрия, Выход - 190 мг 15 (95,0",о) чистого винкамина. 1. Спосоо получения винкамина отлича ющи й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, раствор 6-эпивиикамииа или смеси 16-эпивинкаъиив и виикямина обрабатываот алкоголятом щелочного металла ли неорганической или органической 25 сольо серебра, ртути, меди, кальция, маргаи.ца, мапия, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия илп рутения, или окислом родя, платины, рутения, кобальта или хро.ма, или смесью этих соединений.30 2. Спосоо по п. 1, о тл и ч а ю щ и й с я тем,что 16-эпивинкамин используют в рацемиче.ской или оптически активной форме.3. Способ по п. 1, отл и ч а о щийс я тем,что в качестве растворителя используют аро матический углеводород, например ксилол,