Способ получения пиридо (3, 2) пиримидинов

6065 Получеяие исходных соединенийП р ц .; е р . 2-сЧетилмеркапто-тиогорфолинопиргсдо 3,2-с 1 пиримидин.В раствор пз 1,3 г (0,0566 лсоля) натрия в 50 лсл метанола вводят 3,1 г метилмеркаптаца, добавляют 10 г (0,039 гсо,гя) 2-хлор-тцогорфеесиридо 3,2-ацссрцмцдица ц с(цпгтят в течение 8 чпс с обрятцым холодильником. После о.ляждсссця сгсесь разводят водо, отделяют продукт реакции, промывасот водой, цебо,сьсцп: оессестго этяцола ц церекписта;с;сцзовывясот из этилацстата. Выход дуктя 7 г (64",1 от теории); т. пл. 107 - 109 С.П р и м е р 2, 2-Этилмеркапто 4-тио,горфолиносгиридо 3,2-сЛпиргцгидин,8,0 г 2,-1-бссс-этцл.,сериатопридо 3,2-сУпирмидия (т. пл. 47 С) цагревшот вместе с 35 г тцоморфолцця в течение 28 чсгс ця масляой бане до 150 С, После охляждечця разбавляют водой и экстрагируют этссгггетгто:, оргасшческую фазу упаривают и получасмьсй остаток перекрцсталлизовывают цз метанола,Выход продукта 4,4 г (47,50 от теории); т. пл, 83- 85 С.П р и, с р 3. 2-Метансульфоиил-(1,1-диоксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-с 1 пирииди,К суспецзии из 2,5 г (9 лслсолей) 2-метилмеркацто-тцоморфол норидо 3,2-ссцтихидия в 1 о лс.г 2. соляой кцс,готы и 00 лсл воды прц 0 - 5 С прикапывяют раствор 2,9 г (18 лсо,гесс) пермянгяцята калия в 10 лсл 2. соляной кислоты и 100 сл воды, Смесь размешивают дополнительно в течение часа ри когссатоц тег.е)стуре, дооавляют рясвор бцсульфцта натрия до полного растворения образовавшейся двуокиси марганца, оставшийся осадок отделяют, промывают водой и эта полом.Вы:(од продукта 2,0 г (65 с 0 от теории); т. пл, 268 - 270 С. П р и м е р 4, 2-Фенокси-тиоморфолинопиридо 3,2-дпиримидин,В раствор 1,5 г (16 лслсолесс) фесюля в 15 мл диметцлформамида вводят 1,4 г (12,5 .лсолей) трет-бутгслсята калия и потом 2,5 г (10 лслсолесс) 2-хлор-тиоморфолино-пирдо 3,2-сЯ- пиримидица. Смесь нагревают в течецце 2 чссс ло 150 С, охлаждают, дабазлягот 12 лсл 2. едкого патра, отсасывают кристаллический продукт реакции и перекристаллцзовывают из этилацетята, Выход продукта 2,6 г (8 ";в от теории); т. пл. 166,5 - 168 С.П р и м с р 5. 2-(Х-Карбэтоксипиперазино)- 4-хлорпиридо 3,2-спиримидин,5 г 2- (И-Карбэтоксипиперазицо) -пцридо,2-дпиримидиц-ЗН-она (т. пл. 237 - 238 С) кипятят в 35 мл хлорокиси фосфора. Прозрачцый раствор упаривают в вакууме. Получаемьш остаток растворяют в хлороформе и промывают водой, содержащей бикарбонат. Отделяют органическую фазу, растворитель удаляют в вакууме, и получаемый остаток растворяют в 100 лсл циклогексана, фильтруют и сцова упаривают. Продукт реакции кристалли 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зуется цз незначительного количества шсклогексаа.Выход прод кта 3,2 г (305 от теори); т. пл. 138 - 140 С.П р и м е р 6. 2-Пиперазино-этилмеркаптопиридо 3,2-с 1 пиримидин.А, 2-Хлор-этилмеркаптопиридо 3,2-4 пиримидин. 15 г (0,075 лсо,гя) 2,4-дцхлор-пцрцдо,2-дпцрцхгссдссца суспецдцруют в 100 с,г ацетона, смешивают прц - 40" С с раствором 3,2 г (0,08 лсоля) едкого натра: 4,9 г 5,8 лсл) этцлмеркаптаца в 25 слг воды. После размешивацця в течение 2 1 сссс прц комссатс:ой те:- верят;ре осаждают Зод т реякццдобавления 200 лс,г воды и перекристаллцзовывяют цз петролейцого эфира. Выход продукта 11,0 г (65 Со от теории); т. пл. 101 - 103 С.Б. 2-Пиперазино-этилмеркаптопиридо 3,2- дпиримидин. 5 г (0,022 .о.гя) получеццого по п 1)ц:геру А соедццецця и 4,7 г (0,055 лсоля) безводного циперазцна кипятят в течецце 15 лссссс в 20 лгл диоксаца. Зятем упарссвасот, остаток промывают 2. уксусой кислотой и отфцльтровывасот. 11 з фильтратя осяждаот одкт реакции 2. раствором едкого патра и перекристаллизовывают ссз бецзолассс,цкггогексаца.Выход продукта 3,6 г (590; от теории); т. пл. 98 - 01 С.Получение целевых продуктовП р ц м е р 7. 2-Пиперазицо-тиоморфолинопиридо,2-пиримидин.В кипящий раствор цз 30,6 г с 0,356 лсоля) безводного пиперазина в 150 лсл дцоксаца прибавляют 18,0 г (0,0715 лсо гя) 2-хлор-тпоморфолццопцридо 3,2-дпцргхгцдцца (т. пл. 162 - 164 С) в течение примерно 5 чсгс. Затемпаривают остаток, растворяют в оецзоле ц промывасот водой, Получаемый при упарцвацци органической фазы остаток растворяют в 300г метанола, фильтруют и снова упаривают. Остаток перекрцсталлизовывают из 600 сл циклогексяца. Получают 7,3 г (76,3 с 0 от теорци) продукта с т. пл, 144 - 145 С.Точка плавления гидрата дигцдрооромида 114 - 115 С (разлоя(еце); точка павлеия малецата 190 - .191 С (из метаола).То гке соедиецие из тех же ком поггептов получают также в результате кигячецця в течение часа в 1,2-дцметоксиэтане. Выход продукта 720 с 0 от теории; т. пл. 143 в 1 С,П р и и е р 8, 2-(М-Карбэтоксипиперазино)- 4-тиоморфолинопиридо 3,2-спиримидин. Получается аналогично примеру 7 из 2-хлор-тиоморфолинопиридо 3,2-апримдица (т, пл. 162 в 1 С) и карбэтоксипиперазица. Т. пл, 153 в 1 С (из этанола), выход продукта 830 сс 0 от теории,П р и м е р 9. 2-(Х-Бензоилпиперазино)-4- тиоморфолинопиридо 3,2-с 1 пиримидин,Получается аналогично примеру 1 из 2-хлор-тиоморфолинопиридо 3,2-сгспирихгидица (т, пл. 162 - 164 С) и бензоилпиперазица, 474984Т. пл. 168 в 1 С (цз цзоп 1 О.Зцола), выход продукта 85,о от теорш.П р ц м с р 1 О. 2-(Х-и-Толуолсульфонилпиперазино) - 4-ткоморфолинопиридо 3,2 -сЦ пиримидцн.ГОлхчают яцялогцчцо примеру 7 из 2-хлор - тОморфозшопцридо 3,2-с 1 пцрцмцдцця (т. Ил. 162 - 64 С) ц г 1-то;1 уолсмл.фоццлццпсразцпа. Т. пл. 95 в 196" С (из бецзогапетролейого эГира), выход 76",о от теории.П р и м е р 11. 2-(М-метилпиперзз.Ио) - 4- тиоморфолииопиридо 3,2-апиримидци.Получается Я 1 ялогцчцо примеру цз 2-хлор - тцо.;Орсролц:ГПцрцдо 3,2-а пирцмцдша (т. пл. 162 в 1 С) и Х-хетилпиперазццз. Т. пл.133 в 1 С (цз уксусного эфира).Точка плзвлеция дцгцдрохлорцдя 272 - 274 С (разложение, цз этзцола), В.Ход продукта 69", от теории.П р ц м е р 2. 2-дипропаноламино-тцоморфолицопиридо 3,2-дпиримидин.Получается ацалогичцо примеру 7 цз 2- хлоп - 4 - тцоморфолицопиридо 3,2-д цц 1 Имцдцца (т. пл, 162 в 1 С) и дипроцацамцця. Т, цл. 115 в 1 С (цз уксусного эфира).Точка плавлецця гидрохлорпда 186 в 1 С (цз ц-пропацола). Выход продукта 5051 от теории.П р ц м с р 13, 2-Диэтаноламино-тиох 1 орфолинопиридо 3,2-а пиримидин.Получается аналогично примеру 1 цз 2- хлор -4 - тцохОрфолццопиридо 3,2-пцрцхцдина (т. пл. 162 - 164 С) и дцэтацоламцця. Т. пл. 114 - 115 С (из уксусного эфцра), Точка плавлецця гцдрохлорида 212 в 2 С (разЗОжеце 1 е, цз метз 110 ля), выход продукта 72,0 от теории.П р ц м е р 14. 2-Пиперазино-(1-оксидотиоморфолиио)-пиридо(3,2-д пиримидин.В кипящий раствор из 36,6 г (0,425,О.я) безводного пцперазина в 240 л.г дцоксаца (илц 1,2-диметоксцэтаца) в течение часа вводят 24,0 г (0,085 логя) 2-хлор-(1-оксидотиоморфолицо) -пиридо 3,2-д пиримидица (т. пл.198 - 200 С, разложецие). Затем нагревают еще в течение 25 час с обратным холодильником ц потом упаривают. Получаемый остаток растворяют в 180 1 л горячей воды и отфцльтювываОт от небольшого количества нерастворимого осадка. Фильтрат извлекают восемь раз, по 50 1 л смеси хлороформа ц метанола в соотцошециц 4: 1. Потом дважды промывают каждый экстракт по 50 1 л воды. Оргаццческие фазы соединяют, высушивают и упарцвают, Остаток извлекают горячим бецзолом, отсасывают ц перекристаллизовывают из этцлацетата. Выход продукта 23,8 г (84",о от теории). Т. пл. 200 - 202 С.Точка плавления дигидрохлорида 305 - 307 С (разложение, из 80 Оо-ного этацола.П р ц м е р 15. 2-(Я-Метилпиперазино)-4- (1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-д пири- мидии,Получают ацалогичцо примеру 7 из 2-хлор- (1-оксидотиоморфолицо) - пиридо 3,2-с 1 -пц 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 50 55 01:м:1 дц:я (т. Пл. 198 - 200 С, разложение) ц М .,: тцлццц раз;1 я. Т. пл. 192 - 194 С (из бецзоля). Точка плявлс 1:,я дцп 1 дрохлорпда 2;0 - 261 С (рязложецце, цз этПОГЯ). Выход 111)эдтктз 8 д От теор 1.П р ц м е р 16. 2-Дипропанолзмино-(1- оксидотиоморфолиио) - пиридо 3.2-сУ пиримидин.Получают ацялоп;ч;л цо 3 эру 7 з 2-хлор- 11-Оксцдотцо ОрфолццО) - пцрцдо 3, -Пцрцмцдця (т. пл. 198 - 200 С, рязложеццс) и д:.пропа оламцца. Т. пл. 146 - 148 С (цз бсцзол;.). Вь:.Од продктя 73", От теории.Точка плавлецця г;Лрохлорцда 202 - 203 С ( 3 этяцОГЯ 1 п 30 стого э 1 Пр;1).П р и м е р 17, 2-(Этацолгексяцолям 1 Ио)- 4-(1-оксидотиоморфолиио) - пиридо 3,2-с 7 пи- Р и МД 1 Н.Пол 11 я 10 т яця,10 Гцч 1 О приме 7 ПЗ 2-хлор-(1-ш;сцдотцоморфолццо) - пцрцдо 3,2-с Пцрцм;дПз (т. пл. 198 - 200" С, рязложецце) ц этяцолгексяцолях ццз. Точк плявлецця пдрохлопцдя 192 - 193= С (3 этяцогПростого эфира). Выход продукта 71 ОО от теории.П р ц м е р 18. 2-Морфолино- (1-оксидоГиочорфолино) - пцридо 3,2-а пирцмидин.Пйл",чяОт ацялОГцчцо прц;ер 7 цз 2-хлор-(1-оксцдотцоморфолццо - пцрцдо 3,2-Ю пцрцмцд:шя (т. пл. 198 - 200 С, разложение) и М ОПУОЛ 1 Ц ЯТ. пл. 218 220 С. Выход продукта 83 ОО от Точка цлявлецця п;дрохлорц;з 262 в 2 С (рязложеше, цз этяцоля).П р и м с р 19. 2-Этилендиамино-(1-оксидитиоморфолинс) - пцрцдо 3.2-с пиримидин.Полчя 10 т яцлогиПО пример 14 ц 2-х,Ор - (1-оксцдотцомо цролшО) -пцппдо 3,2-а ццрцмдица (т. пл. 198 - 200" С, 1 мзложеццс) этцлецдцамцз.Точка плавлецця дцпдрохлор:да 299 - 300 С (разложецце, цз метяцоля,воды 3:4). Выход продукта 17,5 О(1 от теори.П р и м е р 23. 2-Пиперазино-(1-оксидо- метилтиоморфолино) - пиридо Г 3,2 - а пкримидин.ПОЛ 1 чают зцялог;1 чцо пример14 цз 2- хлор- (1-оксцдо - 2-метцлтпо. орфолццо) ридо 3,2-апцрцмцдцця (т. пл. 196 199 С) и цперазцця. Т. пл. 165 - 167 С (з Осцзола/ццклогексяця).Выход продукта 48",о От теории.П р ц м е р 1. 2-Пиперазицо-;.Орфолццопиридо 3,2-сР пиримидцц.Получают зцялог 1;чцо прмеру 7:3 2-хлор-морфолцно-ппрцдо,3,2-Г пцрцмцдцна (т. пл.174 в 175 С) ц Гексйгцдратз пцперазцця В Дцметилеиглцколе. Т. пл. 167 в 168 С (цз бензин л:). Выход продакта 7"о от теорц. Точка плявлецця Гцдрзтя диГцдрохлотцдя81 - 283 С (;з этацола).П р и м е р 22. 2-(Х-метилпцперазино) - 4- морфолиио-пиридо 3,2-а пиримид 1 и.4,5 г 2-хлор-морфолПоИридо 3,2-а пцрим: д 1 ша (т. пл. 174 - 175 С) нагревают в течепце 3,5 час в 15 ел Х-метцлпцперязиця до 110 С, После Охлаждецня разводят водои, отсасывают продукт реакции ц извлекПот его после сушки 200 1 л ццклогексяця. После упа 1 еивяцця 13 Отфе 1;ьтрОБЯППОГО экстракта кристаллизуется 3,7 г (66% от теории) проукта с т. пл. 42 в 143 С. Точка плавления дцгидрохлорцдя 264 в 2 С (цз этацоля).П ре р 23. 2-Диэтаноламино-мосрфолинопиридо 3,2-с пиримидин.Получают яцялогцчцо примеру 22 из 2- хлор - с-чорфолицопцридо 3,2-Н пцримдица (т. пл. 174 - 175 С) и диэтацолямица, Т. пл.143 - 145 С (из бецзола цлц уксусного эфирс 1). Вых"д Гродуктя 38 60/ От те 01 м:и,П р и м е р 24. 2-Дипропаноламиио-морфолииопиридо-3,2-пе пиримиден,Получают яалогично примеруцз 2-хлор-морфолшопирцдо 3,2-д пирцмцдцця (т. пл.174 - 1/д С) и дипропацолачиця, Г. пл. 12 - 113" С (цз четыреххлористого углерода),П р и м е р 25. 2-Этанолгексанолямино- морфолино-пиоидо 3,2-с пиримидин.Получают ЯЕ;ялогисцЕО примеру 7 из 2-хлор-морфолццоппрцдо 3,2-спирцмцдця (т. пл.174 - 175 С) и этяцолгексяцоламц 1.а, Т. пл.100 - 102 С (цз этцлацетята). Вьход продукта 53% от теории.П р и м е р 26. (+)-2-Пиперазе 1 ио-(2-метилморфолино)-пиридо 3,2-с пиримидии.ПолУчспот аналогично пРимеРУ 7 из (+)- 2-хлор-(2-четелморфолццо) - Пиридо 3,2-а пирцмцдцца (т. пл. 96 - 98 С) и пиперазиа. Т. пл. 135 - 137 С (из ццклогексаца). Выход продукта 70% от теории.ао = 43 (метанол, с = 1,0).Точка плавлесиЯ полУГИДРята Дсц ссДРОхлОРИ- да 172 С,из этяцоля),Оад = +42 (Водя, с = 0,91),П р ц м е р 27. ( - )-2-Пиперазино-(2-сеетилморфолино)-пиридо 3,2-д пиримидин.Получа 1 от аналогично примеру 7 из ( - )- 2-хлор- (2-метилморфолицо) - пиридо 3,2-с ПИрИМИдцця (Т, ПЛ. 99 С) И ПИПЕраэццс 1, Т, Е 1 Л, 134 - 136 С (из циклогексаца).ад = 43,5 (метяцол, с = 1,0).Выход продукта 73% от теории.Точка плявлеция цолугидрятя лигедро.слорида 170 - 172 С (из этацола).ад = - 39,5 (вода, с = 0,75).П р и м е р 28. 2-Пиперазино-пипериди 1 опиридо 3,2-д пиримидин.ПолучаЕОт аналогично примеру 7 из 2-хлор-пиперидицопиридо 3,2-д пиримидица (т. пл.115 - 118 С) и пиперазица в диметилецгликоле.Т. пл. 113 - 114,5 С (из циклдгексаца) . Выход продукта 72% от теории. П р и м е р 29. 2-Дипропяноламино-пиперидинопиридо 3,2-се пиримидин.Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор - пеЕперидино-пиридо 3,2-д пирисмидисиа (т. пл, 115 - 118 С) и дипропаиоламица. Т. пл,98 - 100 С (цз этцляцетятя/нет:олецйцого эфира, 2: ), Вьход продукта 66% от теор.,;:П р и м е р 30. 2-ПиперязеЕио-(1,1-диоксеедотиоморфолино)-пиридо 3,2-Л пиримидии.Получают аналогично приме 1 эу 7 цз 2-хлдр 4- (М-карбэтоксипиперазино) - перидо,3,2-спцримидица т. пл. 256 - 258 С) ц пцперязица.Т. пл. 208 - 210 С (цз этацоля). Выход продукта 5% от теории.О Точка плявлецця пигцдрохлосц 1 дд 328 -330 С (разложе 1 Ие, из зтяцдчяВоль = 4: 1).11 р ц м е р 31. 2-Тиоморфолиио-(М-карбБтоксипиперазино-пиридо 3,2-сХ пнримидии,5 Получают аналогично прмеру 7 цз 2-хлор 4- (;-кц 1 рбэтоксцпцпсрязццо) - ццрцдо ГЗ,2-Опцрцмцдцца (т, пл. 120 - 123 С) ц тцомдрфо,Пця,Т. пл. 171,5 в 1,5 С (из этцлацетята).20 Выход продукта 80% от теории.П р ц м е р 32. 2-Пиперазцно-тиоморфолинопиридо 3,2-д пиримидин.2 г 2-метилмеркапто-тио 1 орфолциопири,Ео 3,2-с пиримидцца (т. пл. 107 - 109 С) и25 3,1 г безводного пцперязцца цягревяют в туГОПЛЯВКОЙ ТруОКЕ Б ТЕсЕПИЕ 20 ЧПС дО 200 С.После охлаждения содерж.смое трубки экстрягцруют хлороформом, хлороформ.ый рас 30 ТБОР ПРОЪЫВЯЮТ ВОДОЙ, СУИсЕТ и ГЯДЕБЯЕОТ.Остаток растворяют в 20 1 л метяцоля и отс 1 ецльтровывают. Получяемь и фцльтрат упарЕвяют ц осаждают осцовяице в виде мялеиЕюкислой соли с т. пл. 190 - 191 С. Выход про 35 дукта 2,0 г (64% от теории),П р и м е р ЗЗ. 2-Пиперазиио-тиоморфолинопиридо 3,2-с ПиримеЕдиэ 1,Получают ацалогичцо примеру 32 цз 2 этилмеркапто- тцоморфол 1 юпирдо 3,2-а 40 ццрцмцдцца (т. пл. 83 - 85 С) и пиперязицапри 200 С. Т. пл, малеицата 190 - 191 С. Выход продукта 63% от теории.П р и м е р 34, 2-Пиперазино-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-д пиримидии.45 Получают аналогично примеру 14 из 2-метеЕлсульфеенеел. (1 - Оксе 1 дотиоморфолино)пи ридо 3,2-а пцрцмцдиця (т. пл. 2 18 - 22С,ряз.1 Ожецие) и пиперазцця путем ипячеция Вдцокся;е в течецце 2 час.50 Точка плавления дигидрдхлорцдя ЗО -309 С (разложецце). Выход продукта 54%от теории.П р и м е р 35. 2-Пиперазино-(1,1-диоксидотио мор фоли но) -пир идо 3,2-д пир им иди и.55 Получают аналогично примеру 7 из 2-метацсульфоиил- (1,1-диоксидотиоморфолино) -пиридо 3,2-спиримидина (т. пл. 263 - 270 С)и пиперазина путем кипячения в диоксане втечепие 6 час. Т. пл. 208 в 2 С. Точка плав 50 ления дигидрохлорида 328 в 3 С (разложение). Выход продукта 64% от теории.П р и м ер 36, 2-Пиперазино 4-тиоморфолинопиридо 3,2-с 1 пиримидин,2,5 г 2-фенокси-тиоморфолинопиридо 3,2-се 55 пиримидина (т. пл. 166,5 - 168 С) и 4,4 г без 474984 10водного пиперазина нагревают в .в ; Толавкой трубке в течечие 8 час до 200 С.Содержимое трубки экстрагцруют смесью этилдцетата и воды, отфильтровывают от трудцорастворимых компонентов. Для выделеция фенола промьгвают органическую фазу разведеццьм едки. Иат 1)ог, высупПвдют упдризяют. При перекристяллизяци: Остатк 2 из бецзола/циклогексаца полгают 600 гиг (25% от теории) кристаллов с т. пл, 137,5 - 140 С.Точка плавления малеината 190 в 1 С (из метанола),П р и м е р 37. 2-( М-Карбэтоксипиперазино) 4-тиоморфолинопиридо 3,24 пиримидин.100 лгг (3,1 лглголя) 2-(-карбэтоксипиперазино) - 4 - хлорпиридо 3,2-а пггримигнша (т, пл. 138 - 140 С) р 2 стВОряют В 1 л.г этаО- ла ; смешивают с 100 лгг (10 лглголялггг) тиоморфолшю. Через 1 час осаждают продукт реакцгги добавлением воды и перекристаллизоВывагот цз этаЮла, Выход продмктд 100 лгг (83% от теории), Т. пл, 153 - 154 С.П р и и е р 38. 2-(М-Карбэтоксипиперазино)4-тггоморфолинопиридо 3,2-с/ пиримидин.500 лгг 2- (Х-кдрбэтоксипиперазицо) -4-этцлмеркаптопиридо 3,2 - с ПиризПдица (т. пл.101 - 102 С) и 730 лг тиоморфолина нагревают цд масляной бане в течение 7 чпс до 150"- С, После распределения прод.ктя реакции яежду водой и этилдцетдтом ряств 012;г 1 гую В этилацетате часть хроматографируют на 20 г сцликагеля этилацетатом и получают 120 лгг (22% от теории) вещества с т. пл. 163 - 154 С.П р и м е р 39. 2-(Ч-Карбэтоксипггперазино)-4-тиоморфолинопиридо 3,2-дпиоимидин.70 л.г 2- (Х-кдрбэтоксипиперазицо) -4 - этацсульфоцилпир:до 3,2 - ".Пиримидиггд (т. пл.156 С, разложение) и 100 гг тиоморфолини нагревают в 100 лил диоксана в течение 5 чсгс до 80 С. После упаривация и распределения между водой и этилацетатом, растворимую в этилацетате часть хроматографируют ца 15 г силикагеля с поьгощью этилацетата. Получдют 20 г (ЗОО/О от теории) продукта с т. пл.153 - 154 С.П р и м е р 40. 2-Пиперазино-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-д пиримидин,Получают аналогично примеру 38 из 2-пцперязино-этилмеркапто пиридо 3,2-д пири- милина (т, пл. 98 - 101 С) и тиоморфолггц- окиси в диоксаце путем нагревания до 150 С в течецие 8 час, Т. пл. 200 - 202 С, Выход продукта 23% от теории.П р и м е р 41. 2-Тиоморфолино-пиперазинопиридо 3,2-сг пиримидин.Получают аналогично примеру 38 из 2-тиоморфолино - 4-хлорпиридо 3,2-дпири:д.д (т, пл. 138 - 150 С) и пипердзггца в метя:голе при комнатной температуре. Т. пл. 155 - 156 С (из метанола), Выход прод ктя 63% от теории.П р и м е р 42. 2-Тиоморфолино-пиперазинопиридо 3,2-И пиримидин. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Получают ацгглогичцо примеру 32 пз 2-тиоморфолцно- эт:глмеркаптопиридог 3,2 - гт пиримидииа (т. пл. 119 - 120= С) и пиперазицапрц 200 С.Точка плавления дигидрохлоридя 278 -280 С (из н-пропачола). Выход продукта 11/,от теории.П р и м е р 43. 2-(1-Оксидотиоморфолино)4-пиперазинопиридо 3,2-с/ пиримидин.Получают аналог:чцо примеру 32 из 2-(1 эксидотиоморфолицо) -4 - этилмеркгптопиридо3,2-дпиримидицд (т. пл. 199 - 200 С) и пипердзшд при 200- С.Точка плавлеш;я дигидрохлорида 294 -296 С. Выход продукта 18 О/, от теории.П ри и е р 44. 2-(М-Карбэтоксипиперазино)-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3.2-г/пцримидин.Полмчдгот ацалогцчго г;римеру 7 из 2-хлор 4- (1-оксидотиоморфолцно) - пиридо 3,2-д пиримидица (т. пл. 198 - 200"С) и ,-кдрбэтоксцпцперязина, Т. пл. 206 - 207 С (цз этанолд).П р и м е р 45. 2,4-бис-Тиоморфолино-пиридио 3,2-г/ пиримидин.Получают дцялогцццо примеру 7 из 2 хлор-тцоморфолпно - пиридоЗ,-сг пирпмидица и тиоморфолица.Выход продукта 49% от теории, Т. пл.134 - 135 С (из этянола).П р и м е р 46. 2,4-бис-(М-Карбэтоксипиперазино)-пиридо 3,2-сг пиримидин,2,0 г (10 гг,олег) 2,4-дихлорпиридо 3,2-дпиримидина в 10 лг,г дцоксана смешивают с7,1 г (45 лглО,гялггг) карбэтоксппиперазина.Эту исходную смесь размешивают в течение30 лгггн при комцатои температ.пе. Пол,чаемыи 2-хлор- (Х-карбэтоксипипердзицо) -пиридо 3,2-с/ пири. филин не в ч - еля;от, Затем г:дгревяют в течецие 4 чпс с оордтцым холодильЦИКС. ц ПДРИВДЮТ И СМЕШггв 2 ОТ ОСТДТОК С ВОдог, причем продукт реакции медлеццо кристаллизуется. После отсдсывац:гя и сушкипрод кт крцстдллизугот ггз большого обьемапетролейггого эфира. Получают 2,2 г (50% оттеории) продукта с т. пл. 120 - 122 С.П р и м е р 47. 2-(М-Ацетилпиперазино)-4 тиоморфолинопиридо 3,2-гг пиримидин.6,3 г (20 лг,гоге) 2-пиперязицо-тиоморфолицопцпидо 3,2-гг пцримидицд, растворенного в40,ч.г дцоксаца, с.:ешивдют с ",9 лг,г ,30 лг.чоляли) ангидрида уксусной кислоты и прикдпывают 3.0 г (30 л.;Олегг) триэтиламина. После размешивашгя в течегше 3 час при комнатной температуре разводят водо. отсасываютВыпаВший продут реакции ц пепекристдллизовывают из пзопропднола, Выход продукта4,6 г (65% от теории); т. пл. 158 - 59 С.П р и м е р 48. 2-(Х-метансульфонилпиперазино)-4-тиоморфолинопиридо 3,2-с пиримидин,О-чают аналогично прюгеру 47 из 2-пипердз.:о-тиоморфолицопиоидо 3,2 - с/ пиримидица и метацсульфогп.лхлоридд В диоксанец В гптствиг Пиондицд. Выход иродуции66% от теории, т. пл. 218 - 219 С (из бецзола).П р и м е р 49. 2-(1 Ч-Формилпесперазино)-4- тиоморфолинопиридо 3,2-с/пиримидин,9,5 г 2-пцпсразццо-тцоморфолццопцрцдо,2-с/пирцмидцца нагревают в течение 90 Есссн ца водоотделителе вместе с 7,5 г муравьЕшой кислоты в 120,ц.г толуола. Затем отгоняют толуол в вакууме и остаток нагревают с этилацетатом с обратным холодильником. Отфильтровывают от церастворешюго остатка и получаемый фильтрат смешивают с петролейньп 1 эфиром. Выкрцсталлцзоваццый продукт реяеодее Очищя 10 т перекрцсталлизацией цз изопропанола. Выход продукта 7,3 г (71",о от теории); т. пл. 129,5 - 131 С.П р и м е р 50. 2-(Я-Формилпиперазино)-4- (1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-с/ пирим иди н.5,6 г (20 .ц,цо,гей) 2-хлор- (1-оксидотцоморфолццо) -пиридо 3,2-с/ ппримцдсша и 4,8 г (42,с,соля) Х-форилпипер азина нагревают в течение 4 час с обратным холодильником в дцоксаце. Растворцтель отделяют в вакууме и получаемый остаток смешивают с водой. Водную фазу извлекают с помощьО хлористого метцлеца, а органическую - промывают водой, сушат, фильтруют ц упаривают в вакууме.,После перекрцсталлцзацип получешюго остатка из 35 лс,г этилацетата получают 5,6 г (77,8 О от теории) продукта с т. пл. 161 - 163 С. Получаемое после повторной перекрцсталлцзаццц из изопропацола вещество имеет т. пл. 165 - 166 С.П р и м е р 51. 2-(М-аминокярбонилпиперазино)-4 - (оксидотиоморфолино) - пиридо,2-д пиримидин,Раствор из 8,0 г (20 Ес,солей) дигидрохлорида 2-пиперазицо- (1-оксидотиоморфолццо)- пирдо 3,2-с/пцримидица в 40,1 сл воды смешивают в 1,9 г (23 .Ес,соля,Ессс) циацата калея. После стояния в течение 15 час при комнатной температуре смесь нагревают еще в течение 30 ессск до 40 С. Затем ее подшелачцвают едким цатром и Отсасывают продукт реакцие 1.Получают 5,8 г продукта с т. пл. 230 - 231 С. Гцдрохлорцд получают с этяцольцой соляной кислотой и перекристаллизовывают из этацола/воды = 9: 1.Выход,продукта б г (730/о от теории), т, пл.190 - 192 С (разложение),П р и м е р 52, 2-Диэтаноламино-(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2 - сс пиримидин,5,6 г (20 Ес.Есо гей) 2-хлор- (1-оксцдотцоморфолЕшо) -пиридо 3,2-сспцрцмидица и 5,2 г (50 слолесс) диэтяноламина нагревают в течение 6 час с обратным холодильником в 40 лс.г диоксана. Затем упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой н извлекают хлороформом продукт реакции. Гпдрохлорид выкристаллизовывается из этацола.Выход продукта 5,8 г (75/О от теории); г. пл. 232 - 233 С,П р и м е р 53. 2-Пиперазино-(1-оксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо 3,2-сс пиримидин,1 О 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 С помощно кипящего с обратным холодЕльником раствора цз 3,9 г (45 Е,Есо гей) безводЕюго пцперазица в 30 с,г диоксаца приблизительно в течение 2 чссс 30 лсссн цз гильзы извлекают 2,6 г (9,5 Ес,Есо,гей) 2-хлор-(1-окспдотцоморфолццо) -6 - метцлпцрцдо 3,2-д пцримидина (т. пл. 228 - 229 С). Затем упаривают, остаток смешивают с водой и отфильтровываЕот выпавший продукт. Фильтрат извлекают 10 раз по 20 лг хлороформа метанола (3, 1) и ка 2 кдые 1 экстрякт двяфкды про мывают 20 есл воды. После сушки и упаривацця соединенных экстрактов получают 2,8 г (68 О/о от теории) прод кта,с т. пл. 192 - 194 С. Гцдрат дигцдрохлорида с т. пл. 222 - 224 С (разложение) получают из цзопропальцого раствора путем добавления изопропальцой соляной кислоты.П р ц м е р 54. 2-(М-Ьензоилпиперазино)- 4-(1-оксидотиоморфолино) - 6 - метилпиридо,2-сЦ пиримидин.2,96 г (10 1.1 со,гей) 2-хлор- (1-оксцдотцоморфолццо) -пирцдо 3,2-дпиреЕмидЕеца и 5, 70 г (30 сс,Есо,гей) 11-бецзоилпиперазина нагревают в течение 3 час с обратным холодильником в 20,цл диоксаца. Зятем разбавляют 40 с,с воды, отсасывают продукт реакции ц перекристаллцзовывают цз этацола.Выход продукта 88 ос, от теории, т. пл, 230 - 231 С.П р и м е р 55. 2-Пиперазино-тиоморфолино-метилпиридо 3,2-а пиримидин.Получают аналогично примеру 54 цз 2-хлор-тиоморфолицо-метеЕлпцридо 3,2-с - пцримидица (т. пл. 150 - 151 С) и гексагцдрата пцперазица при 60 - 100 С, Выход продукта 26 с)о от теории, точка плавления гидрата гидрохлорцда 304 в 306 С (цз метанола).П р и м е р 56. 2-(Х-Карбэтоксипиперазино)- 4-тиоморфолино- метилпиридо 3.2-с/ пиримидин.Получают аналоге Ецо примеру 54 из 2-хлор-тиоморфолино-б-метеЕлпиридо 3,2-с 1 пцримцдцца (т. пл. 150 - 151 С) ц М-карбэгокс 11 пцперазиця в дцоксаце.Выход продукта 71/ее от теории; т. пл.115 в 116 С (цз ццклогексана).П р и м е р 57. 2-Пиперазино-(1-диоксидотиоморфолино)-6 -метилпиридо 3,2-а пиримидин.Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор- (1,1-диоксцдотиоморфолццо) -6-метилпирндо 3,2-Н пирцмидица (т. пл. 286 - 288 С) и пцперязцця в диметилленглцколе. Выход продукта 75% от теории, т. пл. 190 - 192 С (из воды).Точка плавления дцпгдрохлорида 235 С (разложене, из этацола воды=85: 15).П р и м е р 58. 2-Тиоморфолино-(М-карбэтоксипиперазино)- 6 - метилпиридо 3,2-д пиримидин.Получают аналогично примеру 54 из 2-хлор-(М-кярбэтоксипиперазино) - б -метилпцрцдо 3,2-с/пиримидина (т, пл. 172 в 1 С) и тиоморфолица в кипящем диоксаце, Выход13продукта 90% от теории, т, пл. 157 - 158 С (из этцлацетдтя).Г 1 р и м е р 59. 2-Пиперазино-морфолино- метил пиридо 3,2-с пиримидин.Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор-чорфолицо - б - метилпирило 3,2-д пцримцлццд (т. пл. 146 - 149 С) ц пцперазцца в кипящем диоксаце.Выход продукта 65,5 С, от теории, точка плавления лцгцлрохлорцля 320 - 322" С (разложение, цз этанола).П р и м е р 60, 2-(М-метилпиперазино)-4- морфолино-метилпиридо 3.2-с пиримидин.Получают аналогично примеру 54 цз 2-хлор-морфолццо- метил пирцло 3,2-и пцричпдцца (т. пл. 146 - 149 С) путем нагревания ло 100 С в избытке ,-метцлпцпердзцц 1. Выход продукта 66;о от теории; т. пл. 128 - 130 С (цз петролейцого эф:ра).Точка плавления лцгилрохлориля 202 - 204 С (разложение, цз цзопропацола).П р и м е р 61. 2,4-бис-Тиоморфолина-б-метилпиридо 3,2-Йпиримидин.1 г (3,6 1,цо,я) 2,4-лцхлор-б-метцлпцрцло,2-дпцримцдцна (т. пл. 102 - 104 С; точка плавления, согласно литературе, 138 С) в 10 л дцоксаца смешивают с 1,8 г (18 1,1 о я,и) тиоморфолцца, выдерживают в тече.це ночи при комнатной температуре и потом нагревают еше в течение 5 1 ин с обратным холодильником, После разбавления водой цзвлекаот этилацетато, упариваот ц Остдто экстракта перекрцсталлцзовывают сначала цз петролейного эфира, а потом цз этацола. Выход продукта 700 ,яг (50% от теории); т. пл.12 в 1 С.П р ц м е р 62. 2-Пиперазино-(1-оксидотиоморфолино)- 6 - метилпиридо 3,2-с пиримидин.450 г (1,28 л,оля) 2-фенокси- (1-оксцлотиоморфолио) -6 - метилпцрило 3,2-с пцрцмцдина (т. пл. 172 - 173 С) и 430 лг (5 3,о ей) безводного пиперазцна нагревают в течение ночи до 200 С. Остаток распределяют между водой ц хлористым метиленом, органическую фазу промывают едким натром, сушат, упаривают и полученный продукт превращают в гидрат дцпдрохлорила с точкой разложения 218 - 222 С. Выход продукта 42",О от теории.П р и м е р 63. 2-Пиперазино-тиоморфолино-метил пиридо 3,2-с пиримидин.Получают аналогично примеру 62 путем нагревания в течение 26 час ло 200 С 2-этцлмеркапто - 4 - тцоморфоло - 6 - метилпирцдо 3,2- пцримилина (т. пл, 100 - 101 С) с 5 Л избытком безводного пцперазпна.Выход продукта 48 оо от теории; точка плавления гцлрата плрохлорила 302 в 3 С (из метанола).П р и м е р 64. 2-Пиперазино-(1,1-диоксидотиоморфолино)- 6 -метилпиридо 3,2-с пиримидин.Получают аналогично примеру 54 из 2-метацсульфонил- (1,1-лиоксилотцоморфолино) -6-метилпиридо 3,2-с пири мидина (т. пл.208 - 209 С) ц безволцого ппперазццд путем нагревания в течение 5 час в лцчетцлформамиле. Выход продукта 61 О от теории; т. пл, 191 - 193 С (цз ьолы),5 Предмет изобретения Способ получения пцрцло 3,2-д пцрцмцлцнов оощей формулы10 г,ЛЯР. 15 Где Я ц Я. могмт бьть Одццковые цлиРЯЗЛ 1 Ч 11 ЫЕ 11 03.ДЧДЮТ ЗД.ЕШЕЦЫЕ Ц,Ц ЦЕЗ 1- мещеццые ццзшз алкцлом морфолц новый, тцоморфолццовыц. 1-Оксцлотцоморфолццовы 1 1,1-Лцоксцдотцоморфолцовы, пцперцдццовый ралцкалы; цезямещеццые цл; Зысщеццые в положении 4 ацигьцы., кдрбаоцльцм 1 Ли ЦЦЗШЦЪ ДЛКЦЛЬЦЫЪ РЯЛИКДЛО:1 ПЦПЕРДЗЦ новье радикалы, лцялкдцолд:цно- цлц длкцЛЕЦЛЦДМЦЦОГР ППЫ;Е 3 - Водород цЛц етцльдя Гр 1 ППЯ, цлц цх солей, От.ичсиоцися тем, что соелццепце общей формулыЗо У 2,-: А,Л, 35 Приоритет по признакам;от 10.04.7 - К 1 и К. могут быть олццаковые ли различные ц озцдчяот замещешые 00 илц цезамешенные низшим длкцлом морфолцновый, тцоморфолшовьш, 1-оксцлотцоморфолцновый, 1,1-лиоксцлотцочорфолиновый, пцперидццовый радикалы; цезамещеццые цлц замешенные в положении 4 ацильцым, карба моцльньм или низшим алкцльным радикалом ГЛЕ Яа Ц.СЕТ КДЗ ДЦОЕ 3 Ц ЯЧЕЦЦЕ, Ц ОЛ.11цз рдл;калов 7 ц 7 представляет собой ЯТО ГДЛОГЕЦЯ, 3 ЪЕЩЕУ 10 ЯЛКЦЛЬЫМ, 40 арц;1, ы цлц дрдлкцльцьм радцкяло; Оксц-,меркдпто-, сульфцццльцую илц сульфонильцую группу, а другой цз ралцкдлов 7 ц 2, имеет указанные лля Е илц К значения,подвергают взаимодействию с амином об шей формулыНК цлц НК. П 7Гле К ц Р цмеот у кяздццье Зпячецця, с последующим выделением целевого продукта в своболцом вцле цлп переволом его в 50 соль известцымц способдмц.2. Спосоо по п, 1, Ог.ичаюи(ися тем, чтореакцшо проводят в среде растворителя.3. Способ по пп, 1 и 2, От.ичтоиися тем,что редкцию проводят в присутствии цеоргд нического цлц третичного органического основания.474984 Составитель Н, Карпова Техред Т. Курилко Корректор В, Гутман Редактор Н, Петрова Заказ 233/452 Изд.867 Тираж 529 Под;и сное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк, фил. пред. Патент пиперазпновые радикалы, дпалкиламино- плп алкилепдиамппогруппы;от 23.02.72К и Кз могут быть одинаковые или различные и озпачагот замешенные или незае ценные низшим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновый, 1-оксидотиоморфолиновый, 1,1- диокспдотиоморфолиповый, пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамоильным или низший алкильным радикалом, ппперазиновые радикалы, дпалка 1 Олаъино- или адкплендпаР 1 ногруппь;Ез - МЕт 1:Л;от 23.02,725 К - пиперазиновый остаток, замещенныв положении 4 формил-, ацетил-, карбамоил- или метилсульфогруппой; или Д 1 этаиолаз 1 шогруппа;Е, - тиоморйолиновыи, 1-оксидотиомор- И фолиповый остаток.