Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2метил-5-метоксииндолил 3-уксусной кислоты

ф) .4 И 44 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Реолуолнк(51) М. Кл "С 07 Р 209/28 Государственный комитет Совета Миннстров СССР(088.8) Опубликоваио 15,01.77. Бюллетень М 2Дата опубликования описания 10.03.77 ло делам нзворетеннй н открытий(72) Лвто 1)ыизобретения Иностранцы Илдико Коза и Вера Коваш(ВНР) Иностранная фирма Мерк Ко, ИнкИзобретение относится к усовершенствованию способа получения известного соединения - 1- (гг-хлорбензоил) -2-метил - 5 - метоксииндолил-уксусной кислоты, которое обладает высокой биологической активностью и может найти применение в фармацевтической промышленности.Известный способ получения 1-(гг-хлорбензоил) -2-метил-метоксииндолил - 3 - уксусной кислоты заключается в том, что соответствующий фенилгидразин или его солянокислую соль подвергают ацилированию п-хлорбензоилхлоридом с последующей обработкой образовавшегося при этом И-(гг-метоксифенил) -И- (и-хлорбензоил) -гидразина левулиновой кислотой. Выход целевого продукта не указан. Недостаток известного способа связан с низкой чистотой целевого продукта, так как в процессе реакции наблюдается значительное осмоление исходного гидразина. В связи с этим требуются дополнительные операции по очистке целевого продукта, что в конечном итоге усложняет процесс и приводит к уменьшению выхода целевого продукта.С целью упрощения процесса и увеличения степени чистоты целевого продукта в предлагаемом способе в качестве исходного фенилгидразина используют р-ацил-гг-метоксифенилгидразин.Предлагаемый способ позволяет получитьцелевой продукт с выходом 82,3% (в расчете 5 на перекристаллизованный).Способ заключается в том, что р-ацил-гг-метоксифенилгидразин, предпочтительно р-формил- или р-ацетил-п-метоксифенилгидразин подвергают ацилированию и-хлорбензоилхлор идом с последующей обработкой полученногопри этом а- (гг-хлор бензоил) +ацил-гг-метоксифенилгидразина левулиновой кислотой с последующим выделением целевого продукта,Процесс можно осуществлять без выделения 15 промежуточного а- (и-хлорбензоил) - р-ацил-иметоксифенилгидразина.Первой ступенью процесса является ацилирование производного р-ацилфенилгидразина.В качестве ацилирующего агента можно ис пользовать кислотный галогенид, ангидридкислоты, свободную кислоту или активированный эфир. При ацилировании кислотным галогенидом целесообразно работать в щелочной среде в присутствии триалкилампна, диалкил амина или пиридина. 1 Целочной компонентможно использовать в избытке, в таком случае он одновременно служит и растворителем реакции. Но можно проводить реакцию в присут5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ствии растворителя, нейтрального с точки зрения реакции. Синтсз проводится при 10 - 80 С в течение 0,5 - 24 ч, Полученные таким образом производные а,р-диацилфенилгидр азин а можно изолировать выливанием в воду, с последующей экстракцией органическим растворителем н упариванием растворителя,С точки зрения проведения процесса являстся очень выгодным, если после окончания ацилирования растворитель или избыток органического основания регенерируют дистилляцией при пониженном давлении и остаток от дистилляции непосредственно реагирует с левулиновой кислотой.Второй ступенью синтеза является реакция производного а,Д-диацилфенилгидразина с левулиновой кислотой,В качестве катализатора используют сухой хлористый водород, кислоты Льюиса, безводный хлорид цинка, полифосфорную кислоту и т. д.Левулиновая кислота может служить одновременно и растворителем, но реакцию можно проводить в присутствии соответствующего органического растворителя. В случае использования в качестве растворителя алифатической карбоновой кислоты, например уксусной, реакция проходит и без катализатора. Выгодно проводить реакцию с перемешиванием в течение 1 - 24 ч при 20 в 1 С, После окончания замыкания цикла реакционную смесь выливают в воду, сырой продукт изолируется фильтрованием или экстракцией подходящим растворителем.П р и м е р 1. Растворяют при перемешивании 16,6 г р-формил-и-метоксифенилгидразина в 340 мл абсолютного пиридина. Реакционную смесь охлаждают до ( - 5)С и прибавляют к ней через капельную воронку 17,5 г п-хлорбензоилхлорида с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 0 С. Эта операция при таких условиях занимает 40 - 50 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при ( - 5) - 0 С, после чего проходит реакция в течение 4 ч при комнатной температуре, потом реакционную смесь выливают на 1500 г льда и экстрагируют 3)(500 мл эфира. Соединенные эфирные вытяжки промываются 3)(300 мл 10/0-ной соляной кислоты, затем 3;(300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и в конце 3(300 мл дистиллированной воды. После высушивания сульфатом магния органический растворитель упаривают. Полученный продукт а- (и-хлорбен зоил) оформил-п - метоксифенилгидр азин, т, пл. 92 - 96 С, с разложением.П р и м е р 2. Растворяют при нагревании 1,2 г а-п-хлорбензоил-р-формил - и-метоксифенилгидразина в 24 мл левулиновой кислоты. Реакционная смесь реагирует при введении сухого хлористого водорода в течение 3 ч при 80 С, раствор после этого выливают в воду. Продукт выделяется сначала в виде смолы, а потом закристаллизовывается при растирании. Кристаллическое вещество отфильтровывают,промывают водой, после чего перекристаллизовывают из трет-бутанола.Получают продукт Р 4-(гг-хлорбензоил) -2-метил- метоксииндолил - 3-уксусная кислота, т, пл. 156 - 157 С,П р и м е р 3. Растворяют при перемешивапии 0,6 г а- (гг-хлорбензоил)оформил-и-метоксифенилгидразина в 5 мл уксусной кислоты. После добавления 1,2 мл левулиновой кислоты реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.Дальнейшая обработка реакционной смеси проводится описанным в примере 2 образом.П р и м е р 4, Растворяют 1,66 г р-формил-пметоксифенилгидразина в 34 мл абсолютного пиридина. Раствор охлаждают до ( - 5)С и прибавляют к нему 1,75 г гг-хлорбензоилхлорида, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при ( - 5)С, после чего выдерживают в холодильнике 10 - 12 ч. Затем избыток пиридина отгоняют при пониженном давлении 1 - 5 мм рт. ст, Оставшееся желтое масло растворяют при нагревании в 15 мл левулиновой кислоты, В реакционную смесь пропускают ток сухого хлористого водорода при 80 С. После реакции в течение 3 ч смесь выливают в воду. В выпавший смолообразный продукт вносят кристалл для затравки. Полученный кристаллический продукт фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из третбутанола. Получают 2,5 г (82,370) Х-(и-хлорбензоил) -2-метил-метоксииндолил - 3 - уксусной кислоты, т. пл. 156 - 157 С.П р имер 5. Растворяют 1,8 г р-ацетил-иметоксифенилгидразина в 36 мл абсолютного пиридина. К реакционной смеси, охлажденной до ( - 5)С, прикапывают при перемешивании 1,75 г п-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ( - 5) - 0 С, после чего обрабатывают способом, описанным в примере 1, Таким образом получают плавящийся при 158 - 160 С а-(п-хлорбензоил) +ацетил-п-метоксифенилгидразин.П р и м е р 6. Растворяют 0,6 г а-п-хлорбензоил-р - ацетил-п - метоксифенилгидразина в 10 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре. После 8 ч перемешивания реакционную смесь выливают в воду,а дальнейшая обработка подобна описанной в примере 2. Получают 1 х 1-(и-хлорбензоил)-2-метил-метоксииндолил - 3 - уксусную кислоту, плавящуюся при 156 - 158 С.П р и м е р 7. Растворяют 3,04 г а-и-хлорбензоил-р - формил - п - метоксифенилгидразин в смеси 30 мл абсолютного хлороформа и 4 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего перемешивают при 80 С в течение 2 ч. После выдержки в течение 16 ч небольшую нерастворившуюся часть отфильтровывают, а маточный щелочной раствор упаривают досуха. Остатог после упаривания растворяют в 240 мл 200 го. ного раствора соды. Раствор соды подкисляют543344 Составитель С. Дашкевич Редактор Т, Девятко Корректор Н. Аук Техред И. Карандашова Заказ 123/11 Изд 4 171 Тираж 589 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 уксусной кислотой, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, перекристаллизовывают из трет-бутанола. Получают К-(а-хлорбензоил) -2-метил-метоксииндолил-уксусную кислоту, т. пл. 156 - 158 С. фор мула изобретения1, Способ получения 1-(и-хлорбензоил)-2- метил-метоксииндолил-уксусной кислоты ацилированием сооответствующего фенилгидразина с последующей обработкой образовавшегося а-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой и выделением целевого продукта, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения степени чистоты целе вого продукта, в качестве исходного фепилгидразина использу 1 от Р-ацил-и-мстоксифенилГидр азин.2. Способ по и. 1, отл и ч а ю щий ся тем,что, в качестве исходного фенилгидразина ис пользуют р-формпл- или Р-ацетил-и-метоксифенилгидразин.