Способ получения 16, 17-замещенных 5 -бром-6 фтор-21 ацетоксипрегнанонов-20

О П И С А Н И Е 438262ИЗОБВЕТЕ Н И Я Союз Советских Социалистических Респуолик(51) М КлС 075/00 исоединением заявки -Государственный комитет Совета Министров СССР(43) Опубликовано 05.03.76, Бюллетень(45) Дата олубликовапня описания 1".07.76 3) УДК 547.689.6,0-БХОМр-ФТОХ-А ЦЕТОКСИ П ХЕ ГНАН О НО В 2ся к области получе- СН,ОАг- 16, 17-замещенных0 Я,Изобретение относитния новых соединений5 а-бромр-фтор- ацетоксипрегнанона - 20, используемых в качестве полупродуктов в синтезе фторированных кортикостероидов.Известен способ получения такоготипа соединений, включающий бромирование 3-замещенных Лв - прегненол-Зр-онов, замену галоида на ацетоксигруппу и присоединение брома и фтора по Ь - двойной связи. Однако при такой последовательности реакций известный способ включает дополнительные стадии, например регенерацию Л - двойной связи, подвергающейся бромированию в,процессе 21-бромирования.Предлагаемый опособ позволяет устранить ,недостатки известного способа.Применив известную реакцию бромирования по Си избирательного замещения 21- брома на ацетоксигруппу к 16, 17-замещенным 5 а-бром-бр - фторпрегнанол-Зр - онам -20, предложено получать новые, не описанные в литературе соединения, являющиеся важными промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных соединений,В соответствии с изобретением описывается способ получения 16, 17-замещенных 5 абром-бр-фтор-ацетоксипрегнаноновобщей формулы 1= Р 2 окси илилибо К, и К эпоксигруппКх ятом водор орода или ацетильная г аключающийся в том, ч ормулы 1 метильные, составляюУода,а К -руппа,то соединен д руппь вмест ом во где К,Кьй.ийз0 чения, подвергают казанные знаю в растворимеют выш ромирова55 65 теле в присутствии галоидоводорода,и в образовавшемся при этом 5,21-дибром-б-фторпроизводном избирательно замещают бром при Сз, на ацетоксигруппу действием ацетата щелочного металла,или триэтиламмония,в органическом растворителе, и целевой продукт выделяют известными приемами.По предлагаемому способу бромирование проводят приблизительно 1 моль брома в растворе органического растворителянапример хлористого,метилена или этилового спирта, в присутствии спирта, насыщенного хлористым водородом, или уксусной кислоты с бромистым водородом, При этом продолжительность процесса зависит от температуры реакционного раствора, например при 20 - 25 С бромирование заканчивается через 20 - 30 мин, при 25 - 30 С через 10 - 15 мин. Замещение 21-брома на ацетоксигруппу проводится действием ацетата калия,в ацетоне при температуре кипения или действием ацетата триэтиламмония при температуре 20 С и ниже.П р им е р 1. К суопензии 3,1 г 5 а-бром-фторпрегнантриол, 16 а, 17 а-онав 31 мл хлористого метилена прибавляют 1,5 мл раствора НС 1 в метаноле н несколько капель брома, Реакционную массу нагревают до 25 С и прибавляют по каплям остальное количество брома. При этом температура реакционной массы поднимается до +32 С, Через 15 мин раствор становится прозрачным и обесцвечивается, затем начинает выпадать осадок дибромида. Реакционную массу охлаждают до - 5 С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают раствором бикарбоната и водой до нейтральной реакции. Получают 2,4 г 5 а, 21-дибромз - фторпрегнантриол-Зр, 16 а, 17 а-она; т. пл. 165 в ( С (разложение); ад - 16,8 (0,5% СНС 1 з) К 0,68 (силуфол, гексан-этилацетат 1:1). Маточник нейтрализуют раствором бикарбоната, органический слой отделяют, промывают тиосульфатом, водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из метанола. Выделяют дополнительно 1,1 г 5 а, 21-дибромбр-фторпрегнантриол-Зр, 16 а, 17 а-она; т, пл.163 - 164 С. Общий выход 96%.По ИК-спектру полученный дибромид полностью идентичен образцу, выделенному при бромировании 20-карбэтоксигидразона 5 абром-бр-фторпрегнантриол-ЗД, 16 а, 17 а-она.ИК-спектр (см - ): 3440 (ОН), 1720 (СО), 1455 1240, 1050, 1010. Спектр ЯМР (СРС 1 з+ + СРзОР; б, м.,д,): 0,664 (18 СНз); 1,236 (7 - 3,5 ги, дублет 19 - СНз); 4,31 ( квартет, АВ - система 21 - СНзВг); 4,3 (Н - 3): 4.56 н 5,07 (У - 49 ги, Н - 6); 4,92 Н - 16).1,8 г технического 5 а, 21-дибром-б-фторпрегнантриол-ЗД, 16 а, 17 а-онарастворяют в 45 мл ацетона, добавляют 0,9 г ацетата калия и кипятят 40 мин. Реакционную массу охлаждают, ацетат калия отфильтровывают, ацетон упаривают в вакууме, к остатку при 1 О 15 Я 25 зо 35 40 45 56 66 бавляют эфир, осадок отфильтровывают, получают 21-ацетат 5 а-бром-бр.фторпрегнантетрол-ЗД, 1 ба, 17 а, 21-она; т, пл, 178,5 - 180,5 С (разложение, из ацетона), аг - 43,6 (0,5% СНС 1 з)ИК-спектр (см - ): 3428 (ОН), 1751 (ОАс), 1715 (СО), 1460, 1380, 1050,1010.Спектр ЯМР (СРС 1 з, о, м. д.): 0,63 (18 - СН,); 1,16 (1 - 3,5 гидублет 19 - СН,);21 (СОСНз); 4,2 (Н - 3); 4,3 и 5,1 (У - 49 гц, (Н - 6); 4,85 и 4,94 (СН, - 21).Найдено, %: С 54,00; Н 6,74; Вг 15,79.СззНз 4 В г) О з.Вычислено, %: С 54,46; Н 6,78; Вг 15,81.21-Ацетат 5 а - бром - 6 Д - фтор - 1 ба, 17 аизопропилидендиоксипрегнандиол - Зр, 21-она, полученный при взаимодействии с ацетоном в присутствии хлорной кислоты; т. пл.167 - 168 С (разложение); а и - 6,5 (0,6% СНС 1 з) .ИК-спектр (см - ): 3520 (ОН), 1740, 1240 (ОАс), 1725 (СО).ЯМР-спектр (СРСз, б, м. д.): 0,60 (18 - СНз); 1,17 (дублет, 19 - СНз); 1,15 и 1,43 С (СН,) ; 2,1 (СОСНз); 4,3 (Н - 3), 4,36 и 5,18 (Н - 6); 4,9 (Н - 16); 4,82 и 4,94 (СН, - 21).Литературные данные: т. пл. 201,5 - 202 С; ар - 4 (0,8% СНС 1 з),П р и м ер 2. К раствору 5 г 5 а-бром- фтора, 17 а-оксидопрегненолона в 100 мл хлористого метилена прибавляют 3 лл 12%- ного раствора НС 1 в метаноле и затем раствор 0,7 лл брома в 10 мл хлористого мети- лена в течение 10 мин. После обесцвечивания через 20 лшн, реакционную массу выливают в раствор бикарбоната, органический слой отделяют, промывают раствором тиосульфата натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия, раствори- тель упаривают. Остаток закристаллизовывают эфиром, охлаждают, отфильтровывают. Получают 5,25 г 5 а, 21-дибром-бД-фтора, 17-оксидопрегнанол-ЗД-она 20. Выход 88,9%; т. пл. 170 - 171 С (разложение); а и - 46 (0,5% хлороформ); К 0,72 (гексан-этилацетат 1: 1).ИК-спектр (0,4% в СНС 1 з, см-): 3600(ОН), 1710 (СО).ЯМР-спектр (СРС 1 з, б, м. д.): 1,03 (18 - СНз); 1,23 дублет 19 - СНз); 3,77 (Н - 16);3,88 (Н - 21); 4,31 (Н - 3); 5,01 и 4,52 (7 - 49 ги, Н - 6).Найдено, %: С 48,92; Н 5,77; Вг 31,60.Сз гН 29 В гГОз.Вычислено, %: С 49,61; Н 5,75; Вг 31,49, 2,2 г 5,21-дибром-фторба, 17 а-оксидопрегнанолз-онарастворяют в 20 мл ацетона, добавляют 1 г ацетата калия и кипятят 30 лин, затем реакционную массу охлаждают, осадок ацетата калия отфильтровывают. Ацетоновый фильтрат упаривают в,вакууме, к остатку прибавляют эфир, осадок отфильтровывают, Получают 1,71 г (82%) 21-ацетата 5 а-бром-б 1-фтора, 17 - оксидопрегнандиол(У 49 гиН - б); 4,73 (дублет Н - 21).Найдено, %: С 56,49; Н 6,68; Вг 16,67.С 23 НЗУВГРО 5.Вычислено, %: С 56,64; Н 6,61; Вг 16,41.Литературные данные: т. пл. 173 - 174 С,а и - 23,5 (СНС).П ример 3. К раствору 1.1 г 3-ацетата5 а-бром-бр-фторпрегнантриол-Зр, 1 ба,17 а-она 20 в 15 мл хлористого метилена прибавляют0,5 мл 12%-ного раствора хлористого водорода в метаноле и,перемешивают 15 мин прикомнатной температуре. После обесцвечивания реакционную массу нейтрализуют раствором бикарбоната, органический слой отделяютпромывают раствором тиосульфата иводой, Растворитель упаривают в вакууме.Остаток кристаллизуют из метанола, получают 1 г 3-ацетата 5 а, 21-дибром-бр-фторпр згнантриол - Зр, 1 ба, 17 а-она; т. пл.183,5 - 184 С (разложение); ав - 38,2 (О 5%СНС 1,); Ь 0,83 (гексан-этилацетат 1: 1).ИК-спектр (см - ): 3420 (ОН), 1731, 1245,1050, 1020.ЯМР-спектр (СРС 1,+ СРзОР, б, м, д.): 0,63(СОСНз): 4,36 и 5,13 (Н - 6), 4,91 (АВ-система СНз - 21).Найдено, %: С 54,79; Н 6,69; Вг 15,22.СззНз 1 ВгЕ 07. 55Вычислено, %: С 54,85; Н 6,63; Вг 14,61.П р и м е р 4. К раствору 4 г 5 а-бром-брфторба, 1 к-дивстилпрегнаноз-Зр-онав110,ял абсогпотного спирта н 8 ял 36%-ногораствора хлористого водорода в абсолютном 60спирте прибавляют ра твор 2,87 г брома в22 мл абсолютного спирта в течение 1 час приФормула изобретенияСпособ получения 16, 17-замещенных 5 аброх-бр-фтор-ацетоксипрегнаноновобщей формулы 1 СН,ОАс1СО Я,льные группы, тавляют вместе окси- или метлибо К и Р 2 соэпоксигруппу;атом водорода,дорода или ацещийся тем, чтоЕЕ а К - атом вотильная группа, соединение обтличаю щей формулСНСО где К К Кз и Кз им чения, подвергают бр теле в присутствии га зующемся при это изводном избиратель С - 21 на ацетокснгр щелочного металла органическом раство дукт выделяот извес еют вышеуказанные знаомированию в растворилоидоводорода и в обра 5,21-дибром-б-фторпроно замещают бром при уппу действнез апет,та или триэтиламмония в рителе, и целевой протными прнемамн. 0 С. Реакционную массу перемешивают 1,5 час прн комнатной температуре и затем выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 4,85 г 5 а, 21-дибром-бр-фтора, 17 адиметилпрегнанол-Зр-она; т, пл. 159 - 160 С (разложение), (перекристаллизован из эфира и ацетона; ап - 48 С (0,5% СНСз).ИК-спектр (0 5% СНСз, см-): 3600, 1720, 1036, 1008.ЯМР-спектр (СРС 1 з) +СРзОР, б, м. д.): 0,76 (18 - СНз); 0,84 (1 - 6 гц,дублет 16 - СНз);1,18 (17 - СН,); 1,28 (7 - 3,5 гц, дублет 19 - СН,); 4,17 (АВ-система СН, - 21); 4,32 (Н - 3);4,59 и 5,08 (1 - 49 гЕ, Н - 6),Найдено, %: С 53,11; Н 6,65; Вг 30,43.СззНзвВг 21. Оз.Вычислено, %: С 52,89; Н 6,56; Вг 30,59.