Способ получения третичных аминокислот или их солей

Е пп 437299 О П ИЗО Союз Советских Социалистических Республик,07,74. Бюллетень Уе Гасударственный камит Совета Министров ССС па делам изаоретвнийи открытий(088,8) 3) сания 26.12. ата опубликовани 2) Авторы изобретения Иностран Джеймс Карицыей и тивенс орд хард иам(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙалкенилен, алкилен, пр отделены д ним атомоили их с динение об-СООН где К - К 2 - низ алкил-низшРЬ - за ленгруппа;А - неза группой, эт оксигруппо водород, алкил;ший алкил, циклоалкиий алкил;мещенная или незамеще л, цикло 25 ная фениПредлагается способ получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике,Использование известной в органической 5 химии реакции взаимодействия алкенов или нх гидратированных производных с окисью углерода в присутствии катализатора - карбонила кобальта или никеля - при повышенных температуре и давлении применитель но к производным фенилэтилена или их гидратированным производным дало возможность получить, новые соединения - третичные аминокислоты, а также их соли, обладающие биологической активностью. 15Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы мещенный или замещенный оксиерифицированной в сложный эфир или оксогруппой алкилен или 3 азаалкилен, оксаалкилен или тиаичем два имеющихся тетероатома уг от друга по меньшей мере одуглерода; лей, заключается в том, что соещей формулы где Кь К 2, РЬ и А имеют указанные значения, или его дегидратированное производное подвергают взаимодействию с окисью углерода и водой при повышенной температуре, предпочтительно 300 С, и давлении, предпочтительно 54 ат, в присутствии кислоты, например соляной, и карбонила никеля с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.П р и м е р 1. Смесь 77 г а-циклопропил- пиперидинобензилового спирта, 15 г воды,17 г карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида никеля и 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают окисью углерода в автоклаве под давлением 54 ат. Автоклав нагревают в течение 16 час при встряхивании и50 55 60 65 внешней температуре 300 С, потом охлаждают, остаток поглощается водой. рН доводят до 5,2 аммиаком, смесь экстрагируют эфиром, органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из метанола и получают а-циклопропил-а- (4-пиперидинофенил) уксусную кислоту, т. пл, 149 - 151 С.Применяя соответствующие исходные материалы, можно аналогичным способом получать следующие соединения:а- (4-пирролидинофенил) пропионовую кислоту, которая плавится после кристаллизации из эфира/петролейного эфира при 142 С;а- (3-хлор-пиперидинофенил) - а-циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 129 в 1 С после перекристаллизации из смеси н-гексана и циклогексана;а-(4-морфолинофенил)пропионовую кислоту, т. пл. 144 в 1 С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира;а- (4-М - гексаметиленаминофенил) пропионовую кислоту, гидрохлорид которой после перекристаллизации из этанола плавится при 196 в 1 С;а-(3-нитро - 4 - пиперидинофенил)пропионовую кислоту, т. пл. 95 - 97 С после перекристаллизации из гексана; натриевая соль плавится при 206 в 2 С после перекристаллизации из эфира;а- (4-морфолинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 144 - 146 С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира;а- (3 - нитро- пипериднофенил) пропионовую кислоту, гидрохлорид которой плавится после перекристаллизации из смеси этанола и эфира при 206 - 208 С;а- (3 - нитро - 4 - пиперидинофенил) пропионовую кислоту, т. лл. 148 - 151 С после перекристаллизации,из этилацетата;а- (4 - пирролндинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 141 - 143 С;а- (4 - оксипиперидино) фенилпрапионовую кислоту, натриевая соль которой плавится при 270 в 2 С;а-(3-пирролин- ил)фенил-Р - циклопропилпропионовую кислоту, т. пл, 135 в 1 С после перекристаллизации из диэтилового эфира.Пример 2. Смесь 60 г а-метил-пиперидинобензилового спирта, 15 г воды, 17 г карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида никеля и 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают в автоклаве окисью углеродапри давлении до 54 ат и внешней температуре около 300 С в течение 16 час при встряхивании. Раствор охлаждают, затем рН его доводят водным раствором гидроокиси натрия до 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют, упаривают и остаток растворяют в этаноле. Раствор подкисляют этанольным хлористым водородом, упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира. Получают 5 10 15 го 25 зо 35 40 45 4гидрохлорид р- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. 211 в 2 С; свободная кислота плавится после перекристаллизации из смеси эфира/петролейного эфира при 91/94 С,Исходное вещество можно получать следующим образом. Смесь 15,1 г 2-(4-аминофенил)- пропанола, 11,5 г 1,5-дибромпентана, 30 г карбоната натрия и 200 мл диметилформамида нагревают при перемешивании 4 час приблизительно при 100 С. После охлаждения смесь профильтровываютфильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают, получая а-метил-пиперидинобензиловый спирт,П р и м е р 3. Насыщенные растворы 2 г д, 1-а -(3-хлор-пиперидинофенил)пропионовой кислоты и 1,18 г 1-,а-(1-;нафтил)этиламина в этаноле соединяют, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная таким сбразом соль плавится при 140 в 1 С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Таким образом получают 1-а-(3-хлор- пиперидинофенил)- прапионовую кислоту, аф - 38 (в этаноле).Насыщенные растворы 3,67 г д,1-а-(3-хлор-пвперидинофенил) пропионовой кислоты и 2,3 г д-а-(1-нафтил) этиламина в этаноле соединяют.Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная таким образом соль плавится при 141 в 1 С; 0,34 г последней растворяют в 20 мл 6 н, водного раствора гидро- окиси натрия, Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром, Органический экстракт промывают водой, высушивают, филыруют и упаривают. В результате получают й-а-(3 - хлор -4 - пиперидинофенил)пропионовую кислоту, а)д +39,8 (в этаноле),П р и м ер 4. Если концентрированный раствор 2,33 г а- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты в эфире обрабатывают 0,45 г этиламина, то получают соответствующую аммониевую соль, которая плавится после пере- кристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира при 267 - .270 С.Аналогично можно получать также аммониевые соли а- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты с этаноламином (0,61 г), т, пл.109 - 112 С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с 2-диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73 - 75 С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с и-гексиламином (1,01 г); т, пл. 136 в 1 С после лерекристаллизации из этилацетата; с пирролидином437299 Предмет, изобретения 1, Способ получения третичных аминокислот общей формулы 1 Огде Кь Ь, РЬ и А имеют указанные значения, или его дегидратированное производное подвергают взаимодействию с окисью углеро да и водой при повышенных температуре ндавлении в присутствии кислоты, например соляной, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.20 2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс ведут при температуре 300 С и давлении 54 ат в присутствии карбонила никеля. К,А Х - Р 1 г- С- СОО 1111 г Составитель С. Дашкевич Редактор О. Кузнецова Техред А. Дроздова Корректор Н. АукЗаказ 342613 Изд. Ъв 119 Тирани 506 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретсниг п открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5(0,71 г), т. пл, 127 в 1 С после перекристаллизации из этилацетата; с пиперидином (0,85 г), т. пл. 143 - 145 С после перекристаллизации из этилацетата и с морфолином (0,87 г), т. пл. 117 - 120 С после перекристаллизации из этилацетата. где К, - водород, алкил;Ь - низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил;РЬ - замещенная или незамещенная фениленгруппа;А - незамещенный или замещенный оксигруппой, этерифицированной в сложный эфир оксигруппой или оксогруппой алкилен или алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода;или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы