Способ получения аминозамещенных третичных бутанолов

(32) Приоритет 13.10.69 (31) Р 1951614.428.08,70 Р 2042749,0 (33) ФР Опубликовано 25.07.74, Бюллетень М 27 Государственный комите Совета й 1 ииистроо СССР по делом изооретеиий и откро.тий(72) Авторы изобретеци Иностранцы Хельмут Пипер, Герд Крюгер, Клаус-Рейцхольд Нолл, Йоханнес Кекк и Йоахим Кэлинг) Заявител 54) СПОСОБ ЛОЛУЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕНБУТАНОЛОВ РЕТИЧНЫХ тся к способу получеых в литературе аминох бутанолов, которые ической активностью и ие в медицине. 5 об, основанный на изоединения металлооргар магнийорганического, ильной группе кетона, овые аминозамещенные 1 бщей формулы- СИ - СН-Ъ,К где На 1 - хлор или бромК - водород, хлор илиК 2 и Кз - одинаковыеразветвленные или разветвалкенильные, диалкиламилоалкильные, фенильные,адамантильные радикалы,или Вз - водород или вме 0С -бром;или различные, не- ленные алкильные, ноалкильные, цикаралкильные или 2 причем один из Ьсте с атомом азота Изобретение относиния новых, неописаннзамещенных третичньобладают фармакологмогут найти примененПредлагаемый сповестной реакции приснического, цапримесоединения по карбонпозволяет получить нтретичные бутанолы о образует кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами;К - неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, циклоалкенильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильцый радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, феноксигруппами и фтором, хлором или бромом, обладающих ценными свойствами.Предлагается способ получения аминозамещенных третичных бутанолов или их солей, заключающийся в том, что кетон формулы40 онРгС- СИ- СН, - СН, - ИВ.,45 Н 01 50 55 60 65 где К, К и На 1 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы где К и Кз имеют указанные значения, Х - атом металла 1 или 11 группы Периодической системы или галогенид,с последующим выделением целевого продукта известным способом.Во время проведения реакции в случае, если К и К в исходных реагентах означают водород или содержат группы с активными атомами водорода, например окси- или аминогруппы, защищают их отщепляемыми радикалами, такими как триметилсилильной, трифенилметильной или тетрагидропиранильной группами, с последующим отщеплением указанных радикалов известным способом, например гидролизом, Реакцию обменного разложения можно проводить и без предварительного введения защитной группы,Эту реакцию проводят преимущественно под защитным газом в инертном растворителе, например эфире, тетрагидрофуране или в смеси из обоих, желательно при температуре между - 70 и +65 С. При реакции обменного разложения применяют избыток металлоорганического соединения формулы 111, где Х - преимущественно литий или магний, или галогенид.Целевые продукты выделяют в свободном виде или переводят в соли неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, р-толуолсульфоновой, фосфорной, молочной, лимонной, малеиновой, винной или щавелевой кислотой.П р и м е р 1, 4-Амино - а - циклогексил,5- дибром - а 1 - (3-пиперидинопропил) -бензиловыйспирт.К 124 г магния в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании прикапывают раствор 800 г 3-пиперидинопропилхлорида в 800 мл абсолютного тетрагидрофурана в зависимости от степени реакции 3-пиреридинопропилхлорида. По окончании прибавления перемешивают еще в течение получаса при 60 - 70 С. После охлаждения до комнатной температуры быстро прибавляют при перемешивании и охлаждении водой 355 г растворенного в 1,5 л абсолютного тетрагидрофурана 4-амино,5-дибромфенилциклогексилкстона. Затем перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре и вливают в смесь из хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу и водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединяют органические фазы, сушат их сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с 1 л этанола/петролейного эфира/1, отсасывают кристаллизованный продукт и перекри 5 10 15 го 25 ЗО 35 сталлизовывают его дважды абсолютным этанолом.Т. пл. 121 - 124 С.Гидрохлорид: т. пл. 139 - 141 С (разложение).п-Толуолсульфонат: т. пл. 127,5 - 129,5 С (разложение) .П р и м е р 2. 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а-(3-пропиламинопропил) - бензиловый спирт.К 7,1 г магния в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании прикапывают раствор 60 г 3-К-триметилсилил-а-пропиламино-хлорпропана в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана по мере реакции 3-И-триметилсилил-п,-пропиламино-хлорпропана. По окончании реакции смесь перемешивают еще в течение получаса при 60 - 70 С. После охлаждения до комнатной температуры быстро прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении водой 35 г растворенного в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана 4-амино,5- дибромфенилциклогексилкетона, Затем перемешивают еще в течение одного часа при комнатной температуре, вливают в смесь из хлористого аммония и льда, отделяют органическую фазу, и водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединяют органические фазы, сушат сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Оставшееся масло суспендируют в эфире, причем оно кристаллизуется, Затем пер екристаллизовывают дважды из этанола.Т. пл, 137 - 139 С,Аналогично способам примеров 1 и 2 получают и другие производные аминозамещенных третичных бутанолов. Предмет изобретенияСпособ получения аминозамещенных третичных бутанолов общей формулы где На 1 - хлор, или бром;К 1 - водород, хлор или бром;К и К - одинаковые или различные, не- разветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов К 2 или Кз водород или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленамина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами;К - неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, циклоалкениль437274 ный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, феноксигруппа, и фтором, хлором или бромом,или их солей, отличающийся тем, что что кетон формулы О11С - В+ На 1 7-СН 7-СН 7-Х, ( ные значения;11 группы Периоенид,ем целевого проСоставитель Т, Власова Техред А. Дроздов Корректор Н, Аук Редактор Н. ДжарагетЗаказ 3425,311 НИИПИ Г Тираж 506омитета Совета Мипистров СССретевий и открытийРаугиская иаб., д. 4 5 Изд.119сударствеииого по делам изоб Москва, Ж,Подписи )е ипография, ир. Сапуьова, 2 где К, К и На 1 имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с металлооргаическим соединением формулы где К 2 и Кз имеют указан Х - атом металла 1 или ической системы или галог с последующим выделени дукта в виде основания или соли известным способом.Приоритет по признакам;13.10.69 - На 1 - хлор, бром;К - водород, хлор, бром;К 2 и Кз - одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или 10 адамантильные радикалы, причем один израдикалов К 2 или Кз - водород, или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может 15 быть замещено окси- или низшим алкильными радикалами;К - неразветвленный или разветвленныйалкильный, циклоалкильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пири дильный или тенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, 25 фенил-, феноксигруппами и фтором, хлоромили бромом.28,08.70 - К 2 и Кз вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пипера- зина, морфолина, гексаметиленимина или кам фидина, которое может быть замещено алкокси- или фенильными радикалами.