Способ получения 6-диметил-6-дезокси6-метилентетрациклина

н 11 437275 Союз ЕовещкизСоциалистическихРеспублик ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ 61) Зависимый от патента 7 с 103/1(22) Заявлено 04.04.72 (21) 1769822/2332) Приоритет 05.04.71 (31) Р 830/71 33) СФРЮОпубликовано 25.07.74. Бюллетень2 осудврственный иамитеСовета Министров СССпо делам изааретенийи открытий(088.8) та опубликования описания 26,12.7(72) Авторы изобретени лободан Дьекир 75 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДИМЕТИЛ-ДЕЗ 6-МЕТИЛ Е НТЕТРАЦИ КЛ И НА Изобретение о 6-диметил-дезо обладающего це свойствами,Известно, что 6-дезокси-мети общей формулы носится к способу получе си- метилентетрацикл иными фармакологическ ния на м кто дегалоидирование 6-димлена - галоидтетрацик11 Н,), Л СН й,сон НО 00 Н оркс особов приводи зокси-метилен СН,1 (Н,),0 Н У) СО 01 где К означает атом водорода или Й - атом водорода или водорода ил радикал, а Х - галоид,посредством химических сп к получению 6-диметил-де тетрациклинов формулы 1ИностранцыЯнко Хранилович, Божидар Сускови Златко Вайтнер(СФРЮ) странное предприятиермацевтическо-химический з (СФРЮ) При этом чистота и проду в невсегда удовлетворительны.и Согласно предложенному способу найдено,что электр охимическое дега лоидиров ание л 6-диметил- дезокси- метилена-галоидна тетрациклина общен формулы 11 приводит кполучению 6-диметил-дезокси-метилентетрациклина общей формулы 1 с практически количественным выходом, Более того, взамен раствора чистого исходного соединения в среде подходящего органического растворителя (например разбавленные спирты, к которым добавлены значительные количества электролита) стало возможным использование исходных реакционных смесей, получаемых при а, синтезе 6-диметил- дезокси-метиленаи- галоидтетрациклинов дегидратацией соответствующих 11 а-галоидгемикеталей с помощью т неорганических кислот. Электрохимическоедегалоидирование проводят в электролитической ванне на металлических катодах, напримериз ртути, свинца, меди или же на графитном катоде совместно с анодом из платины или графита, Электрохимический процесс проводят при комнатной температуре без диафрагмы при контролируемом потенциале от минус 0,2 до минус 0,8 в по отношению к стандартному каломельному электроду (в зависимости от материала катода) или же при437275 постоянной плотности тока, соответствующей начальному потенциалу катода, в течение теоретически вычисленного периода электролиза. Продукты извлекают посредством выпаригания органического растворителя при пони женном давлении и кристаллизации полученного раствора. В случае применения реакционной смеси, полученной после дегидратации соответствующих 11 а-галоидгемикеталей, продукт извлекают посредством разбавления 10 раствора, подвергавшегося электролизу, метанолом, Затем нейтрализуют избыточное количество,неорганической кислоты, например, с помощью ион ообменных смол, выпаривают органический растворитель, отфильтровывают 15 и кристаллизуют целевой продукт.Для извлечения продуктов используют также другие способы, в частности осаждение слаборастворимых солей или комплексов, При этом целевой продукт получают, как правило, 20 чистым.Пример 1, Раствор 0,5 г 6-диметил- дезокси-метилена - хлортетрациклина в смеси 30 мл метанола, 15 мл воды и 0,1 мл концентрированной хлористоводородной кис лоты переносят в камеру для электролиза. Камера состоит из стакана емкостью 100 мл, на дне которого имеется слой ртути, Над поверхностью ртути на расстоянии 1 см расположен кольцевой анод из платиновой прово- ЗО локи. Электрод для сравнения (по отношению к насыщенному каломельному электроду) погружают в ртуть для контроля и регулирования потенциала катода. Дегалоидирование проводят при перемешивании и контролируе мой величине, потенциала, равного минус 0,3 в по отношению к каломельному электроду. Процесс прерывают, когда полярографический анализ покажет отсутствие пика, соответствующего хлору в положении 11 а. Про дукт извлекают путем выпаривания метанола с последующим охлаждением смеси до температуры тающего льда и двухчасовым перемешиванием. Осадок отфильтровывают, промывают 0,1 н,. раствором хлористоводородной 45 кислоты и высушивают при пониженном давлении, В результате получают 0,46 г (95%) 6-диметил-дезокси-метилентетрациклина в виде его хлористоводородной соли. Н, Н, 1 СН)ОН Ь НО О О Н О Х -т казанные значения; нов- вого ем,для среита, ь, с ово- аноле в ль Б, ЧерновА, Дроздова Корректор Л. Царькова Изд.119осударственного комитетапо делам изобретений и Москва, Ж, Раушская Тираж 506овета Министров СССРоткрытийаб., д. 4/5 каз 3426/4ЦНИИП одпис р Сапунова, 2 Типогрд)ия СоставитРедактор Т, Загребельная Техред П р имер 2. Применяя камеру с электролитическим раствором, как описано в примере 1, осуществляют дегалаидирование,б-диметил-дезокси- метилена - хлортетрациклина при постоянной плотности тока, равной 0,18 а,/дма,По истечении теоретически вычисленного промежутка времени продукт извлекают таким же образом и с такими же,результатами, как в предыдущем примере.Предмет изобретения1. Способ получения 6.диметил-б-дезокси- метилентетрациклина общей формулы 1 где К означает атом водорода или хл р,1 - атом водорода или оксирадикал,отликающийся тем, что 11 а-галоидтетациклин общей формулы 11 где й и К имею уатом галогена,подвергают электрохимическому восстлению с последующим выделением целепродукта известными приемами.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ячто дегалоидирование ведут в камереэлектролиза, не имеющей диафрагмы, вде кислого или нейтрального электросодержащего органический растворителприменением металлического или графиго катода, платинового или графитовогода при комнатной температуре и потенциапределах минус 0,2 - минус 0,8 в.