Способ получения 1, 3, 3-тризамещенных 3-азолилпропинов

,и 447887 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических.10.74. Бюллетень39ния описания 24.09,75 осударственныи комнте ета Министров СССРделам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретен Иностранцыед Племпель и Карл(ФРГ) Герхард Е Бюхель анф витель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3,3-ТРИЗАМ 3-АЗОЛ ИЛ П Р ОП И НОВ НЫХ оолучениялпропиновт высокойношениижей и моической п еобходимости гетероцикличе производныхм, что окси ствию с тио 10 новых 1,3,3 общей фор С Ад где К - водород К - алкильная чае необходимости или замешенная арильная группа; хлор, бром или иод;руппа, замешенная в слуциклоалкильная группа в случае необходимости Изобретение касается способа пвых 1,3,3-тризамещенных 3-азолитакже их солей, которые обладаютивностью против патогенных в одей и животных грибков и дрожнайти применение в фармацевтмышленности.Известен способ аолученияимидазола, заключающийся в тосоединение подвергают взаимоденил-бис-имидазолом.Предлагается способ полученитризамещенных 3-азолилпропиномулы 1 К К 4 и К, одинаковые или различные, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, а также электроотрицательные заместители;Аг - замещенный в случаеазотсодержащий пятичленныйский радикал,а также их солей.Алкильные группы (К) обычно содержат 1 - 6, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь. Особенно предпочитаемые радикалы - метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый радикалы, а также н-, изо- и третбутиловый радикал,Циклоалкильные группы (К) обычно состоят из 3 - 7, предпочтительно из 5 или 6 атомов углерода. Они могут содержать одну или несколько, предпочтительно одну, двойную связь и в качестве заместителя - один или несколько, предпочтительно один, из указанных ттри Кз К и К радикалов.Замешенные в случае необходимости арильные группы (Р) обычно содержат 6 - 10 атомов углерода в арильной части и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, указанными при К,К 4 и К, радикалами. В качестве предпочтительного ароматического радикала К применяют фениловый радикал, в особенности незамещенный или замещенный атом хлора или брома или нитрогруппой или метильной группой фениловый радикал,Алкильные, алкокси- и алкилмеркаптогруппы (К, К 4 и К) предпочтительно содержат 1 - 4, в особенности 1 атома углерода. Алкильные группы или алкильные компоненты этих радикалов могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь.В качестве примеров для электроотрицательных заместителей (К, К 4, К) можно назвать такие галогены, как фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и галоалкильную группы предпочтительно с числом атомов углерода 1 - 4, в особенности 1 или 2, и предпочтительно 1 - 5 атомами гало- гена (фтор, хлор и бром), в особенности трифторметиловую группу, циангруппу, а также алкилсульфиниловую и алкилсульфониловую группу, причем алкильные компоненты этих радикалов состоят из 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно из 1 - 4 атомов углерода, и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными,Особенно предпочитаемые заместители (К, К 4, К) - водород и хлор, а также нитро- и метиловую группу.В качестве замешенных в случае необходимости азотсодержащих пятичленных гетеро- циклических радикалов (Ак) можно предпочтительно назвать замещенный при необходимости имидазолиловый, пиразолиловый 1,2,4- триазолиловый и 1,3,4-триазолиловый радикал, в особенности такие радикалы, которые имеют следующие формулы;йБ1Х- тМ - Хгде К, К", К", которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или низшие алкильные радикалы с числом атомов углерода 1 - 4, предпочтительно с 1 атомом углерода.Особенно предпочтительным радикалом (Аг) является незамещенный имидазолиловый и незамещенный 1,2,4-триазолиловый радикал.В качестве солей соединений формулы 1 предпочитают соли с кислотами. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, в особенности хлорводородная и бромводородная кислоты, фосфорные кислоты, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5-нафталиндисуль фоновая кислоты,Особенно предпочитают новые соединенияобщей формулы 1 а 10(1 а) 15где К" - водород;К" - алкильный радикал с числом атомовуглерода 1 - 3 или замещенный при необходимости хлором, нитро- или метиловой группойфениловый радикал,а также их соли.Способ получения целевых соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы 225 вф(2) Х - ОН,(3) 40 где Л имеет указанное значение в присутствии растворителя при температуре приблизительно 0 - 120 С,с последующим выделением целевых соеди 45 нений известными методами в свободном видеили в виде солей,Реакцию целесообразно проводить в средеполярных растворителей. В качестве примераможно назвать воду, пиридин, низшие спирты50 (предпочтительно с числом атомов углерода1 - 4), например метанол и этанол или смесиэтих растворителей. Соединения формулы 2подвергают взаимодействию с подгалогенистыми кислотами формулы 3 предпочтительно55 в малярных количествах.Пр им ер 1, 1-Бром-З,З-дифепил-З-(имидазолил- (1) 1-и ропин,М - :- - С - ЗОдггде К", Кз, К 4, К и Ак имеют указанные значения, а М - атом такого щелочного металла,как литий, натрий или калий, или радикал гаЗ 5 логенмагния формулы Л - Мд, где Х - атомтакого галогена, как хлор, бром или йод,подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3447887 Г"Э-С=С-С -(5) 20 М -- С: - С - С -1 К хлор, бром или З 5 где К означает водород,йод;К - алкильную гчае необходимостиили замещеннуюарильную группу;Кз К 4 и Кв которые могутми или различными, означа где Х име с последу пений извес2. Способ что реакцию творителей 0 в 120 С. мещенную в слу(ильную группунеобходимости руппу, зациклоал в случае быть одинаковыют водород, алСоставитель ф. Михайлицын дактор Т, Загребельная Техред Т. Миронова Корректор О, Тюри560 Тираж 506ного комитета Совета Министров СС и изобретений и открытийИзд.И Государствен по дела Москва, Жодписное Типография, пр. Сапунов К полученному при 0 - 5 С раствору из 2,75 мл (55 ммоль) брома в 37,5 мл 12%-ного едкого натра при комнатной температуре в течение 20 мин прикапывают раствор 12,9 г (50 м моль) З,З-дифенил- имидазолил- (1) 1- и ропина в 50 мл пиридина. При этом реакционную смесь нагревают до 40 С, охлаждают до 20 С, по истечении 3 час выливают в 1000 мл воды и отсасывают выделившийся осадочек. ЗаК раствору 12,9 г (50 ммоль) 3,3-дифенил-З- имидазолил-(1)-,пропина в 100 мл метанола при температуре между 20 и 30 С прикапывают 25 мл 10 н. раствора едкого патра и при этом порциями одновременно вводят 12,7 г (50 ммоль) йода. Размешивают еще в течение 1 час при комнатной температуре, отсасывают кристаллический осадок и перемешивают при 25 - 30 С с 60 мл ацетонитрила, Таким образом получают 15,6 г (81 % от теоретического) 1-йод,3-дифенил- имидазолил- (1) 1 - пропина с т. пл. 198 - 199 С (разложение).Предмет изобретения1. Способ получения 1,3,3-тризамещенных 3-азолилпропинов общей формулы 1 тем перемешивают с 60 мл ацетонитрила при 25 - 30 С, остаток отсасывают и промывают простым эфиром. Таким образом получают 13,3 г (79% от теоретического) 1-бром-З,З-ди фенил-имидазолил- (1)-пропина с т. пл.186,5 - 187 С,П р и м ер 2. 1-йод-З,З-дифенил-З-имидазолил-(1)1-пропин. кильную, алкокси- или алкилмеркаптогрулпу,а также электроотрицательные заместители.Ак - замещенный в случае необходимостиазотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал,а также их солей,отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 где К К К Кз и Аг имеют указанное значение, а М означает атом щелочного металла, такого как литий, натрий или калий, или радикал галогенмагния формулы Х - Мд, где Х означает атом галогена, такого как хлор, бромили йод,подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3 к - он, (3)т указанное значение,ющим выделением целевых соедиными приемами.по п, 1, отличающийся тем,проводят в среде полярных распри температуре приблизительно