433138
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Номер патента: 433138
Автор: Институт
Текст
лф ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик(51 с присоединени (23) Приоритет явкиС 07 с 169 осударстеенныи комитетСовета Мнннотраа СССРпо делам нэобретенийи открытий 25.06.74.Бюллетень2 кования описания 06.01.7 бликоваы УДК 547.689,цевтичес ЕНПРЕГНЕНПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 6-МЕ -4-ОЛ-ДИОНА,20 Известный ной группы в 20 реактива Вильс ванием при вь ного альдегида продукта в рез денсации. Очис 25 -3,5-олакрметод введения 6-формильтероидное ядро с помощью мейера сопряжен с нагретделении и очистке получен, что приводит к потере ультате окисления и контка эфира 6-формилдненисталлизацией из спирта Изобретение усовершенствует способ получения ацетата бметиленпрегнен-ол- -17 э-диона,20, непосредственного предшественника в синтезе ацетата мегестрола, обладаюшего высокой физиологической активностью.Известен способ получения ацетата 6-метиленпрегнен-ол-диона 3,20 из 176 -ацетоксипрогестерона, заключающийся в том, что 17 Я -ацетоксинрогестерон подвергают взаимодействию с метилор- тоформиатом в присутствии Ъ -толуолсульфокислоты в диоксане или тетрагидро фуране при комнатной температуре, полученный 3-енолметиловый эфир 17 ц -ацеток сипрогестерона формилируют реагентом Вильсмейера в безводном дихлорэтане, содержащем пиридин, 6-формильное производное восстанавливают боргидридом натрия в метаноле и образующееся при этом 6-оксиметильное производное при обработке концентрированной соляной кислотой в метаноле превращают в ацетат 6-метиленпрегнен-ол-диона,20.Известен также способ ацетилирования 179 -оксипрогестерона уксусным ангидридом в присутствии Я-толуолсульфокислотыпри.: комнатной температуре, Однако при ацетилировании 176 -оксипрогестерона одновременно образуется 3-енолацетат 17 ц - -ацетоксипрогестерона, снижающий выход целевого продукта.При получении 3-енолалкиловых эфиров3-кето- й -стероидов взаимодействиемМпоследних с ортомуравьиным эфиром в присутствии сильных кислот в полярных растворителях прн комнатной температуре реакция протекает неполностью - в смеси остается исходный кетон. Для получения чистого енолэфира требуется неоднократная кристаллизация, что приводит к понижению выхода енолэфира.влечет за собой частичную, а иногда иполную замену одного алкильного радикала эфира другим алкильным остаткомспирта. Кроме того, при обработке реак- фционной смеси, содержащей сильную кислоту возможно частичное разложение ди 1енодметильной группировки и образованиесвободного 6-формил-кетостероида. Всеэти процессы приводят к снижению выходапродуктов как на этих, так и на последующих стадиях. Известные методы проведенияпоследующих стадий - восстановления6-формильной группы в 6-оксиметильную,дегидратации и гидролиза енолзфирнойгруппировки с образованием ацетата 6-метиленпрегнен-ол7 Я -диона,20 -неудобны тем, что помимо восстановления6-формидьной группы, возможно восстановление 20-кетогруппы, что приводит к снижению выхода целевого продукта и необходимости выделения и очистки 3-метиловогоэфира 172 -ацетата 6-оксиметилпрегнадиен-З, 5-диод-З, 1 7, -опаО.1елью предлагаемого способа получения ацетата 6-метиленпрегнен-одф - 25-диона,20 является увеличение выходовпромежуточных и целевого продукта,улучшение их качества и упрощение технологии производства.Указанная цель достигается за счет 30того что ацетилирование 170 -оксипрогестерона осуществляют в присутствиисульфосалипиловой кислоты при кипячении вбензоде с последуюшим гидролизом 3-енодацетатной группировки в солянокислой среде, взаимодействие 17 Я -ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом проводят в присутствии сульфосалициловой кислоты и метанола при кипячении в бензоле,подученный при этом 3-метиленовый эФир4 О1 7 -ацетоксипрогестерона формилируют визбытке диметилформамида с посдедуюшимразложением 6 -диметилиммониевой соливодным раствором поташа,В соответствии с предлагаемым способом 1 76 -оксипрогестерон ацетилируютуксусным ангидридом в присутствии сульФосалициловой кислоты при кипячении вбензоле с последуюшим гидролизом 3-енодацетатной группировки в солянокис-"лой среде, полученный с выходом 91%176 -ацетоксипрогестерон подвергаютвзаимодействию с метилортоформиатомв присутствии сульфосадициловой кислотыи метанола при кипячении в бензольномрастворе при одновременной отгонке фракпии, содержащей метилформиат, обраэуюшийся при этом 3-метиленоловый зфир 1 70 -ацетоксипрогестерона формилируют. реагентом Вильсмейера, полученным вза-60 имодействием хлорокиси фосфора с избыт-ком диметилформамида, с последуюшим разложением 6-диметилиммониевой соли водным раствором поташа, неочишенный 3-метиловый эфир 17-ацетата 6-формилпрегнадиен,5-диол-З, 172 -онавосстанавливают минимальным количествомборгидрида натрия в разбавленном метанольном растворе с последуюшей обработкой сильной кислоты, например концентрированной соляной, и получают целевой про- дукт известными приемами.П р и м е р 1, Получение 17 ц -ацетоксипрогестерона.Раствор 1 кг (3,03 г моль) 170 -ок-сипрогестерона и 63 г сульфосалицидовой кислоты в 12 л бензола осушают азеотропной отгонкой, охлаждают до 50 С и загружают в него 789 г (7,74 гмоль) уксусного ангидрида. Раствор кипятят 1 час до исчезновения пятна исходного вещества на хроматограмме. На хроматограмме наблюдают в основном 2 пятна: 17 б - -ацетоксипрогестерона (3 " 0,45) и его 3- -енолацетата Я0,6 5 ) . Для гидролиза последнего к реакционной массе добавляют 360 мл 18%-ного водного раствора хлористого водорода и двухфазную смесь кипятят 1 час до исчезновения пятна енолацетата, Массу охлаждают до 20 С ио нейтрализуют (до рН 6,5-7,0) добавлением 5%-ного раствора едкого натра. От полученной смеси отгоняют бензол и выпавший 17 й -ацетоксипрогестерон отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой, сушат и очищают кипячением с двукратным количеством метанола. Получают 1,041 кг 179 -ацетоксипрогестерона, т. пд. 240 242 С, С 1 + 76 (с=1;хлороформ). Выход составляет 91,3% от теоретического, считая на 170 -оксипрогестерон. П р и м е р 2, Получение 3 метиленолового эфира 170 - эцетоксипрогестерона (3-метилового эфира 170 -ацетата прегна- диен,5-диол-З, 17 О -она),Раствор 1,041 кг (2,69 гмоль) 170 -ацетоксипрогестерона и 4,6 г сульфосалициловой кислоты в 7 л бензола осушают азеотропной отгонкой, охлаждают до 50 С и загружают в него 422 г (3,98 гмоль) метилортоформиата в 447 мл метанола, Смесь нагревают до кипения и осторожно кипятят ,в течение 5-6 час с медленной отгонкой через небольшую колонку смеси метанола, бенэола и образовавшегося метилформиата. При этом температура в парах медленно поднимается от 55 до 78-79 оС, Полноту прохожденияреакции устанавливают с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции к смеси добавляют 100 мл пиридина, охлаждают ее до 20 С и выдерживают при этой температуре 8-10 час до окончания 5 .кристаллизации. После отделения кристаллического 3 метиленолового эфира 17,( - -ацетоксипрогестерона и соответствябщеи обработки маточных растворов получают960 г вещества с т. пл, 191-192 С ф(в запаяннОм капилляре), содержащего по данным тонкослойной хроматографии лишь следы 17 Д -ацетоксипрогестерона. Выход 3-метиленолового эфира составляет 90,6% от теоретического, считая на 17 ц -ацетоксипрогестерон.П р и м е р 3, Получение 3-метилового эфира 17-ацетата 6-формилпрегнадиен- , -3,5-диол-З, 170 -ола.К 5,355 л очищенного азеотропной отгонкой с водой и бензолом сухого диметилформамида прибавляют О, 3 14 л (. ,3,5 гмоль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась вы 25 ше 20 С. Смесь дополнительно перемешивают ЗО мин, загружают в нее 445 г (1,153 г. моль) порошкообразного 3-метилового эфира 17-ацетата прегнадиен- -3,5-диол,17 Я -онаи перемешива 30о ние продолжают 2-3 час при 20 С до завершения реакции формилирования. О ходе реакции судят по данным тонкослойной хроматографии. Реакционную массу при перемешивании выливают в раствор 3 кг поташа в 35,о л воды. Температура смеси при этом не должна подниматься выше 20-25 С. Суспензию (рН 8-8,5)оперемешивают 0,5 час и фильтруют с отсасыванием, промывают водой и высушивают до постоянного веса. Получают 475 г 3-метилового эфира 17-ацетата, 6-формилпрегнадиен,5-диол-З, 170 -она- -20, который без очистки направляют 1на следующую стадию. Выход продукта (на 2 стадии) практически количественный.П р и м е р 4. Получение ацетата 6-метиленпрегнен-ол7 О.-диона-З, 20.К суспензии 500 г (1,2 гмоль) тонкоизмельченного 6-формильного производного в 7,5 л метанола при 20-25 : и перемешивании по частям за 15-20 мин добавляют 26 г 95,4%-ного (0,69 г. моль) боргидрида натрия. После выдержки в течение 30 мин и хроматографического подтверждения полноты восстановления ельдегидной группы к полученно-, му раствору 3-метилового эфира 17-аце) тата 6-оксиметилпрегнадиен,5-диол- -3,176 -онамедленно прибавляют за 10-15 мин 260 мл концентрированной соляной кислоты (рН смеси 1,0-2,0) и дополнительно перемешивают смесь в течение 30 мин. Образовавшийся осадок ацетата 6-метиленпрегнен-ол-диона- -3,20 отфильтровывают, тщательно промывают водой до отсутствия хлор иона и высушивают.Технический продукт растворяют в 2,7 л хлористого метилена, Полученный раствор фильтруют через 700 г окиси алюминия и последнюю промывают 2,7 л хлористого метилена. Объединенные фильтраты упаривают, остаток кипятят с 1,75 л метанола, охлаждают до 0-5 С, выдеро живают при этой температуре в течение 4-5 час и осадок отфильтровывают. После высушивания получают 3 90 г ацетата 6-метиленпрегнен-ол-диона,20, т. пл. 235-237 С; 0 Ц 0 + 225 о(с= 1; . хлороформ). Выход (на 3 стадии) составля, ет 84,9% от теоретического.Предмет изобретенияСпособ получения ацетата 6-метиленпрегнен-ол-диона,20 на основе 17 Я -оксипрогестероиа путем ацетилирования 17 Д -оксипрогестерона в органиче-ском растворителе в присутствии кислоты с последующими взаимодействием 17 ф - -ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом в присутствии кислоты, формилиро ванием 3-енол-метилового эфира 170 - -ацетоксипрогестерона реагентом Вильсмейера в органическом растворителе, восстановлением 6-формильного производного боргидридом натрия в метаноле с последующими обработкой 6-оксиметильного производного концентрированной соляной кис 1 лоты и выделением целевого продукта известными приемами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения, выхода и упрощения процесса, ацетилирование 170 -оксипрогестерона проводят в присутствии сульфосалициловой кислоты при кипячении в бензоле с последующим гидролизом 3 енолацетатной группировки в солянокислой среде, взаимодействие 17 ф - -ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом осуществляют в присутствии сульфо салициловой кислоты и метанола при кипячении в бензоле, полученный при этом 3-метиленоловый эфир 17 ц" -ацетоксипрогестерона формилируют в избытке диметилформвмида с последующим разложением 6-диметилиммониевой соли водным раствором поташа.
СмотретьЗаявка
1732086, 30.12.1971
институт Серго Орджоникидзе
МПК / Метки
МПК: C07J 7/00
Метки: 433138
Опубликовано: 25.06.1974
Код ссылки
<a href="https://patents.su/3-433138-433138.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">433138</a>
Предыдущий патент: 433137
Следующий патент: Способ получения диглщвдного эфира 2, 2=бис=( 3, 5=динигро=4= оксйфёнил) =
Случайный патент: Пакет пластинчатого теплообменника, способ и устройство для его изготовления