360760

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 360260 Союа Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 29.Ч 11,1969 ( 1353832/23-4)Приоритет 29.Ч 11,1968,748167, СШАОпубликовано 28,Х 1.1972. БюллетеньДата опубликования описания 18.1,1973 Ковтитвт пе делаяобретеиий и открытийри Совете МиииотроеСССР УДК 547,42.07(088.8) Авторы зобретения Иностранцы д Пайк и Вильям П(США) Иностранная фирма Дзе Апджон Коол Шнейдер Джон аявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА А 1 званне простановой кислоты циклопента-ил 1 - гептаяовая Изобре аналогов найти пр активных имеют сл формулой 11, ноющейся карбоксклопентановомуназываются 8-иимеют следующу Простагландин А и его аналоги, получае мые по предложенному способу, представлен формулой СООР с сонгде К 1 - водород, алкиллерода, циклоалкил с 3 да, аралкил с 7 - 12 атом фенил, замещенный 1 - 3 30 алкилом с 1 - 4 атомами с 1 - 8 атомами уг - 10 атомами углероами углерода, фенил, атомами хлора или углеродаили этил,ение относится к способу получения простагландина А которые могут менение в качестве физиологически веществ. Из аналогов ПГА, ПГА 1 дующее строение: В формуле 1, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е, под плоскостью циклопентанового кольца; толстые сплошные линии с циклопентановым кольцом - заместителей в р.конфигурации, т, е. над плоскостью циклопентанового кольца.ПГА, является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов: Химическое на 7-(2 р-октил) кислота. Соединения с 5 цепью, оканчива ходящейся к ци таконфигурации ми кислотами ис боковойруппой и накольцу в бе- опростановыю формулу Оо, 3замещенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 3 атомами йода; Кг - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, замещенный или незамещенный 1 - 3 атомами фтора; Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, Снг - алкилен с 1 - 8 атомами углерода, замещенный или незамещенный 1 - 2 атомами фтора; - показывает характер, присоединения группы С,Нг, - СООК 1 с кольцом в а- или Р-конфигурации и фармакологически допустимые их соли, когда К является водородом.В формулу 1 Ч включаются также отдельные изомеры, у которых конфигурация гидроксила боковой цепи представляет К- или Б-конфигурации и также обе рацемические формы (д 1) и отдельные оптически активные анантиомеры (Й и 1).Формула 1 Ч представляет ПГА когда К 1, К 3 и К 4 каждый - водород, К, - пентил, СНг - гексаметилен, группа - Снг - СООК, к циклопентановому кольцу находится в а-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи представляет 5.Все соединения, охватываемые формулой1 Ч, имеют боковую цепь - СН = СК 4 СКгКЗОН, связанную с кольцом в конфигурации с транссвязью С - = С.В формуле 17 в качестве алкила с 1 - 4 атомами углерода и являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные их формы.Примерами алкила с числом 1 - 8 атомов углерода являются метил, этил, пропил, бутил, лентил, гексил, гептил, октил и изомерные их формы;примерами циклоалкила с 3 - 10 атомами углерода - циклопропил, 2,2- диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2 -метилциклобутил, З-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, 3-трет. бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет. бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2 - диметилциклогексил, циклопентил, циклооктил, циклононил и циклодецил;примерами аралкила с 7 - 12 атомами углерода - бензопил, фенетил, 1-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2-(1- нафтилэтил), и 1-(2-нафтилметил);примерами фенила, замещенного 1 - 3 хлорами или алкилом с 1 - 4 атомами углерода - п-хлорфенил, м-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4- дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, п-этилфенил, и-трет-бутнлфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил;примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода - метилен, этилен, триметил, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, актаметилен и изомерные формы их с боковой цепью;примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода, замещенного 1 - 3 фторами - 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторцентил,3607604 4-фтор-метилпентил, З-фторизогентил, 8-фтор. октил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и 5,5,5-тр ифторпентил.Алкилены с 1 - 8 атомами углерода, заме щенного 1 или 2 атомами фтора, имеют формулы: - СН - СНЕ, СН,СГ, - , - СН СН СНЕСН - , - СНгСНгснгсРг - , - СнгсНгНснгснР - ,10 С- сн,сн,сн снгснг - , - СНгСНгСНгСНгСНг - СНР - ,- СнгснгснгснгснгСГг - ,- СНгСНгСНгСГгСНгСНгСН, - 15 и - СнгСНгснгснгснгснгснгсГг - .Соединения формулы 11 могут быть применены для фармакологических целей в форме кислоты, т. е, когда К, - водород, в форме сложного эфира или в виде приемлемой соли. 20 Для получения новых аналогов простагландина А, предложен способ получения общей формулы: 1 снДП,- 7 - сООЯ 1 =С Н 0 НОД ГМ, гЬ 30 где К - ,водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, Л - этилен, замещенный 1 - 2 атомами фтора, метилом или этилом, либо алкилом с 3 - 4 атомами углерода; указывает 35 характер присоединения группы - (СНг) П 1 - Х - СООК к кольцу в а- или Р-конфигурации.Полученные соединения более специфичны по своей активности по сравнению с известными естественными простагландинами ПГА. 40 Согласно изобретению соединения формулы 1 получают дегидратацией соединения формулы 45 1 С) . 7-00 ОВ,НС= С НсиОН- (СНг 1 50 где т, р, Х, Кимеют указанные значения, в присутствии кислоты и выделением целевого продукта известными приемами. В качестве дегидратирующего агента используют как ми неральную, так и органическую кислоты. Каждое соединение, охватываемое формулой Ч, включая ПГА и изомеры, обладает, по крайней мере, -одним центром асимметрии, существует в двух оптически активных формах 60 и 1 и имеет рацемическую форму с 11 и анантиомерные оптическими активные формы Й и 1.Оптически активные конечные продукты формулы 7, включая ПГА 1 и изомеры, получают разложением этих конечных соединений, 65 Если полученные соединения формулы Ч явКорректор О. Тюрина Редактор Т, Рыбалова Наказ 4330/1 Изд.1810 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 ляются свободными кислотами, смесь разделяют на й и 1 обработкой этой свободной кислоты по общим методам основанием, например бруцином или стрихнином, Получают смесь диастереоизомеров, которые разделяют, например, фракционной кристаллизацией, при этом получают отдельные диастереоизомерные соли. Оптически активные кислоты формулы Ч получают затем обработкой солей кислотами по известным методам.П р и м е р, Получение метилового эфира 19-метилпростагландина А, и 19-метилпростагландина А,Раствор метилового эфира 19-метилпростагландина Е (200 мг) в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 2 мл 0,5 н. соляной кислоты перемешивают в атмосфере азота при температуре 25 С:в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 159 мл масла, которое хроматографируют на оиликагеле и элюируют 350 мл 207 о-ного 400 мл 30, 50, 407 о-ного, 1000 мл 50/о-ного и 500 мл 607 о-ного этилацетата в изомерах гексана, а затем 500 мл этилацетата, отбирая фракции по 25 мл. Фракции от 17 до 22 концентрируют, объединяют и получают 45 мг метилового эфира 17-метилпростагландина А,Ультрафиолетовый анализ (этанолыный раствор) показал максимум при 217 нм, плечо при 204 ям. После нагревания с гидроокисью натрия в этаноле максимум ультрафиолетового спектра 278 нм, плечо при 235 нм (метило 6вый эфир 19-метилпростагландина А). Фракции 28 - 35 концентрируют, объединяют и получают 25 мг 19-метилпростагландина А,; инфракрасный спектр поглощения при 3320, 1720 5 и 1585 см ь Способ получения аналогов простагландина10 А, общей формулы где К - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода; 7. - этилен, замещенный 1 - 2 атомами фтора, метилом или этилом, либо алки лом с 3 - 4 атомами углерода; указываетхарактер присоединения группы - (Сг 4) ю - Х - СООТГ к кольцу в и- или Р-конфигурации, т=1 - 6; р=0 - 7, отличающийся тем, что соединение формулы25О где и, р, Х и К, - имеют указанные значе 35 ния, подвергают дегидратации в присутствии кислоты с последующим выделением целевого ,продукта известными приемами