Способ получения 6-галоген-9р, 10а-стероидов

Союз Советских Социалистических РеспубликКомитет по делаю изобретений и открытири Совете Министров СССР(ф ПОЛУЧЕНИЯ 6-ГАЛОГЕНр,10 а-СТЕРОИДО ПО относится к способу описанных в литерату идного ряда, обладаюактивностью, и кот могут найти применен то,4,6-три окси,5-би трисдегидр алкильную ра или б 9 Д, 10 а-сте получере Л- щих фиорые виев ме 3-ацилокси,4,6 низшую ора, хлотом, что тый сп дов, о идиров оидног мсуиц вестнь я 6-галоидизвестной ение 6 Л 4 3 имер с по одит к по 9 р, 10 а-сгеособ получени снованный на ания в полож о ряда, напр инимида, прив х до сих пор6-галоге способ полученияов общей формульСНСО -РНС где К - З-кето-дегидро-, Зчкето, 4,6- гидро-, или З-ОР,5-бисдегидросистех ОК - этерифицированная в простой сложный эфир оксигрупла, и К 2 имеет указанное значение, галогенируют в жение 6 с использованием известных г нирующих агентов, например М-галог дов, галогенов, перхлорилфторидов ил милхлоридов. Полученный .продукт пр лании дегидрируют в 1 и/или 6 поло или переводят в 3-енольные эфиры и ным способом, например путем обр обозначает 3-кето-дсдегидро-, З-кето,4-бис идро-, 3-кетогидро-, 3-кегде4,6-б Изобретениния новых, нкетонов стерзиологическойсвязи с этимдицине.Предлагаеп9 р- Иа-,стер оиреакции галопетонов стермощью 1 ч-бролучению неизрондов.Описывают9 р, 10 а-стерои Иностр анцы ндор Фюрст и Марсель Мюлсдегидро-, 3-алкокси- ил сдегидро- или 3-ацил осистему; К обозначаеттруппу и На 1 - атом фт ром а, заключающийся,в роид общей формулы бисдеа, гдеили выше- поло алогеени- и хрои жежении звест- аботки55 60 65 3ацилирующим агентом в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта известным способом,П р и м е р 1, Раствор 20,0 г 3-ацстоксн а-метилр, 10 а-прегна,5- диец- она в 300 лл абселотного эфира прибавляют при перемешивании к раствору 40,0 г ацетата калия в 700 млуксусной кислоты и 120 мл воды. Охлаждают до 0 - 5 С и прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 3,5 г хлора в 120 лл уксусной кислоты. Затем размешивают смесь еще 10 мин при 0 С, затем вливают ее в воду и экстрагируют эфиром, Экстракты эфира,промывают раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реаоции и сушат цад сульфатом натрия, После выпаривания растворителя перекристаллизовывают бр-хлор а-метилР, 10 а-прегн-ен,20-дион из смеси ацетона и изопропилового эфира. Поглощение в ультрафиолетовой области: езз 5 15 500; т. пл, 147 в 1 С; (сс) с= - 86 (диоксан),Применяемый, как исходный материал, З-ацетоксиа-метилД, 10 ог-прегна,5- диеч-он можно получать следующим образом.К раствору 1,0 г 18 а-метилД,10 сх-прегц-ен,20-диона и 0,1 г и-толуолсульфокислоты в 40 лгл абсолютного бензола приоавляют по каплям в течение 3 час раствор 40 мл квзопропенилацетата в 80 мл бензола, одновременно дистиллируют 80 мл бензола через колонну Вигре. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 0,1 мл пиридина, фильтруют выпавший осадок и концентрируют фильтрат в вакууме. Перекристаллизованный из изопропилового эфира остаток - 3-ацетоксиа- метилР,10 сс - прегна - 3,5- диен-он. Поглощение в ультрафиолетовой области: вззз 18 000; т, пл. 108 - 110 С; (сс)о = +97 (диоксац),Пример 2. Смесь из 4,2 г бр-хлорсхметилР, 10 а-прегн-ен,20-диона, 230 лгг п-толуолсульфокислоты, 3,6 г этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 60 лгл дноксана держат в течение 16 час при комнатной температуре в темноте. Этот раствор прибавляют в течение 5 мин в хорошо смешанной смеси из 240 мл ледяной уксусной ,кислоты, 17 мл воды и 21,0 г двуокиси маргацца, Перемешивают в течение 60 мин при 125 С, затем опфильтровывают до двуокиси марганца и хорошо промывавот ледяной уксусной кислотой и метилецхлоридом.Фильтрат выливают в ледяную вод и экстрагируют смесью метиленхлорида и петролейного эфира (1:1). Органический экстракт промывают раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Растворенный в бензоле оста гок (4,0 г) фильтруют 50 г окиси алюминия. Полученный из элюата 6-хлор- а - метил Р, 10 сс-прегна,6-диен - 3,20 - дион перекрцсталлизовывают из смеси ацетона и изопро 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4пилового эфира. Поглощение в ультрафиолетовой области: езвв 21 900; т. пл. 177 в 1 С; (сс)" с = в 3 (диоксан).Пример 3. Раствор из 1,7 г 6-хлоро:- метилР, 10 а-прегна,б-диен - 3,20 - диона и 1,6 г 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона в 180 лгл диоксана разогревают 5 час при введении азота с обратным холодильником.С целью переработки разбавляют смесь 200 мл бензола и фильтруют через 30 г окиси аллюминия (активность 11). Вещество полностью элюируют эфиром. Выпаривают элюат и получают 1,4 г сырого продукта, который хроматографируют окисью алюми,ния, Фракции петролейного эфира и бензола дают чистый б-хлора-метилД, 10 а-прегна,4,6-триен,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: еззв 11 800, езз 1 10 800 и езоо 10 400; т, пл. 221 - 222 С; (а)= - 220 (диоксан).Пример 4. К охлажденному до - 15 С раствору 25,0 г 1 а-метилр,10 а-прегна,6- диен,20-диона,в 1200 лгл метиленхлорида прибавляют в течение 30 мин при перемешивании и введении азота раствор 42,0 г хромилхлорида в 200 лгл метиленхлорида. Затем перемешивают еще 2 час при - 15 С. Затем отфильтровывают буро-красный осадок, промывают небольшим количеством метиленхлорида и затем прибавляют его в порциях,при перемешивании к раствору цз 150 г ацетата натрия и 185 г .пиросульфита натрия в 3000 лгл ледяной воды, После прибавления 3000 мл этилового эфира уксусцой кислоты размешивают еще в течение 20 лгин. Разделяют органическую фазу, промывают раствором ацетата натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Растворяют остаток в 400 лгл диоксана и 100 лгл метиленхлорида и размешивают при прибавлении 50 лл смеси из соляной кислоты и диоксана в течение 4 час при комнатной температуре. Выливают реакционный раствор в ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт дает 19 г сырого продукта, который хроматографиругот силикагелем, Смесью из бензола и ацетона 9: 1 элюируют чистый 6-хлорссметилД, 10 сх-прегна,6-диен,20-дион. Пример 5. 15,0 г 3-ацетоксиа-метил Р, 10 а-прегца,5-диен-оца обрабатывают в растворе 8,0 г безводного ацетата калия в 350 лгл ацетона и 250 лгл этанола в течение б час перхлорилфторидом. Получают 15,5 г сырого продукта, который хроматографцруют спликагелем. Фракции метиленхлорцда: ацетона (97: 3) дают сперва ба-фтор а-метилД, 10 а-прегн-ен,20 - дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: еззз 13 300.Последующие за ним фракции дают чистый бр-фтора-метилД, 10 к-прегн-енгде К обозначает 3-кето 4,6-бисдсгидро-, З-кето,4-бто,4,б-трпсдегидро-, 3-алкоокси,5-бисдегпдро- нлитрисдегидросистему;К обозначает низшую аи На - атом фтора, хлорачаюа 1 аася тем, что 9 р, 10формулы, 3-кетоо-, 3-ке 3-ацилкси,4,6-дегидро исдегидр КСИ- ИЛ 1 3-ацило чкильную или броа-стероп группу а, отли- общей Н Составитель Л. Иоффедактор Л. Новожилова Текред Е. Борисова Корректор А. Васильев аз 3216/17 Изд. М. 1298 Тираж 406 Подписное ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раугоскаи иаб., д. 4,5 р. Сапунова,пограф 3,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: вгз 4 16400.П р и м с р б. К раствору 4,5 г бр-фтор 17 а-метилр, 10 а-прегн -4-ен - 3,20 - диона в 100 мл абсолютного диоксана приливают 5 4,0 мл этилового эфира ортомуравьиной 1 кислоты и 150 лл п-толуолсульфокислоты и держат раствор в течение 15 час при комнатной температуре. Затем разбавляют раствор 150 мл ацетона и охлаждают до 0 С. Затем 10 прибавляют при перемешивании сначала раствор 1,5 г ацетата натрия в 20 мл воды, затем 4,0 г и-бромсукцинимида и наконец 2 мл уксусной кислоты, Затем перемешивают еще в течение 30 мин и после этого 15 перерабатывают обычным образом. Сырой продукт разогревают 45 мин в 8 лл пиридина до 90 С, Обычная переработка дает 4,0 г сырого продукта, который хроматографируют силикагелем. Псракристаллизовывают 20 однородные по тонкослойной хроматографии фракции из смеси ацетона и изопропилового эфира; фракции дают 6-фтора-метнл 9 р, 10 а-прегна,6-диев,20 - дион. Поглощение в УльтРафиолстовой области: егзз 24000. 25Г 1 р и м е р 7. 6-Фтора-метил - 9 р, 10 апрегна,6-диен,20-дион дегидрируют аналогично примеру 3 2,3-дихлор,6-дицианобензохиноном. Г 1 олученный после хроматографии сырого продукта б-фтора-метил 9 р, 10 ссопрегна,4,6-триен,20 - дион показывает в ультрафиолетовом спектре 3 максиму ма,: еггв 1 1 600, егзз 10 500, езо 10 200.П р и м е р 8, Смесь из 1,0 г 6-хлора-метилД, 10 а-прегна,б-диен,20-диона (полу ченного согласно примеру 2 или 4), 100 чг п-толуолсульфокислоты, 60 мл бензола и 30 лл изопропенилацетата разогревают на водоотделителе с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют 50 мл петро лейного эфира и хроматографируют 10 г окиси алюминия. Получают 3-ацетокси-бхлора-метилр, 10 а-прегна,5-диен - 20-он в виде желтоватых кристаллов, которые перекристаллизовывают из содержащего 0,5% 45 пиридина метанола. Поглощение в ультрафиолетовой области: езоз 13000 Способ получения б-галогенз, 10 а-стероидов общей формулы где К - З-кето-дегидро-, З-кето,6-бисдегидро- или З-ОКз,5-бисдегидросистема, где ОКз - эгерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, и К имеет вышеуказанное значение, галогенпруют в положение 6 известным способом, например обработкой Х-галогенимидом, и полученный продукт или выделяют, илн дегидрируют, или переводят в 3-енольные эфиры известным способом,