Т с-rrvaa«зандоц агgt; amp; gt; amp; библиотекамба (швейцария)—•—. —-. _«_ lllr”., —=

350253 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Сооотоких Социолиотичеоких рвопуОдикаявлено 28.Х 11,1964 ( 935533/23-4 риоритет Комитет ло делам зооретений и открытори Совете МинистреСССР Опубликовано 04,1 Х.1972. Бюллетень2Дата опубликования описания 2.11.193 У 547.495.154107 (088.8) Авторыизобретени Иностранцы ер и Адольф И. Ли(Швейцария) ностранная фирма Зандоц АГрнст Юкк нденма ЗНАЯ"-"сСГЯЯа ьбБД ВСЕСОК)ТБ 11 Т.:".цттбпипе Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬфОНИЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТли ацетиламиногруппзанные значения,е К 1 - водород иКа имеет укаКа - водород,2 - галоид, оно- или а и-, низшая алкокси-, аметиламиногруппа,Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1- Бо,-кн- со-ин д 1 и их аддитивных солей с кислотами, где К обозначает атом водорода, первичную амино- или ацетиламиногруппу, Ке - атом галоида или метильная группа, а и равно 2 или 3,Согласно изобретению новые гетероциклические производные сульфонилкарбаминовой кислоты и их аддитивные соли с кислотами получают взаимодействием производного сульфонилкароаминовой кислоты общей формулы 11 или 2 и Ка вместе образуют вторую связь между атомом углерода и азота, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111 10 где и имеет указанные значения, при температуре 20 - 140 С в инертном органическом растворителе, переводом наличной ацетиламиногруппы (в случае необходимости) в первичную аминогруппу и переводом полученного соеднне ния общеи формулы 1 в его аддитивные солис кислотами.В качестве исходных веществ общей формулы 11 могут служить, например, толуол-, хлорбензол, фторбензол-, бромбензол- илн ацетнл аминобензолсульфонилкарбаминоная кислота,их хлорпды, оромиды, метнловый пли этиловый эфиры, а также амид (производное моче- вины) илн ацетиламид (производное ацетил.мочевины)25 В качестве исходных веществ общей формулы 11 могут служить также, в случае когда 2 и Ка образуют вторую связь между углеродом и азотом, сульфонилпзоцианаты, например толил-, хлорфенил-, фторфенил-, бромфенил- или 30 ацетиламинофенилсульфоизоцианаты.50 55 60 65 3В качестве исходных веществ общей формулы 11 могут быть использованы: при п=2 нортропан или иначе 8-азабицикло-(3,2,1)-октан,а при п=З гранатанин или иначе 9-азабицикло- (3,3,1) -нонан.Практически предлагаемый способ проводят,например, путем взаимодействия нортроланаили гранатанина с соединением общей форму.лы П, например с метиловым или этиловымэфиром а-толуол- или л-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты, в индифферентномбезводном ограническом растворителе, например в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, путем отгонки растворителя в течение2 - 3 час при непрерывном введении растворителя таким образом, чтобы первоначальныйобъем реакционной массы в колбе оставалсябез изменений. Конечный продукт затем выделяют известным методом и очищают перекристаллизацией.При использовании в качестве исходноговещества общей формулы 11 сульфонилизоцианата поступают, например, следующим образом. К раствору сульфонилизоцианата в индифферентном безводном органическом растворителе, например к п-толуол-, а-хлорбензол-, п-фторбензол-, или ацетиламинобензолсульфоизоцианата в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, медленно прпкомнатной температуре приливают растворнортропана или гранатанина в таком же растворителе, Реакционной смеси дают выдержкув течение нескольких часов (для полного завершения реакции), если нужно, то подогревают, затем выделяют и очищают конечный продукт известными способами.В случае использования в качестве исходного вещества общей формулы 11 производныхсульфонилмочевины (амидбензолсульфонилкарбаминовой кислоты) способ целесообразноосуществлять следующим образом. Смесьпроизводного сульфонил-мочевины, напримерК- (и-хлорбензолсульфонил) - У - ацетилмочевины и нортропана или гранатанина в абсолютном толуоле или абсолютном ксилоле,предпочтительно в токе азота нагревают в течение 1 - 2 час при 100 - 140 С, затем растворитель отгоняют, а конечный продукт выделяют и очищают известными способами.Изобретение предусматривает также получение аддитивных солей полученных конечныхпродуктов формулы 1 с кислотами,Перевод данных соединений в соли можноосуществлять известным способом - обработкой органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительными солями являются,например, хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, ацетаты, малонаты, фумараты, малеинаты,тартраты, малеаты, гексагидробензоаты илиа-толуолсульфон аты.Новые соединения обладают значительнымифармакодинамическими свойствами при незначительной токсичности.В последующих примерах, иллюстрирующихизобретение, но не ограничивающих его объем,5 10 15 20 25 30 35 40 45 температурные условия приведены в градусах Цельсия.П р и м е р 1. 8-(и-Толилсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло (,32,1) -октанИз раствора 4,9 г этилового эфира и-толилсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола отгоняют при 100 С растворитель в течение 3 час, одновременно приливая свежий бензол для сохранения первоначального объема реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяющийся в результате реакции. Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом (15 мм рт. ст.), а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. После перекристаллизации из бензола и диоксана вещество плавится при 135 - 137 С,П р и м е р 2. 8-(п-Хлорбензолсульфонилкарбамоил) -8-азабицикло-(3,2,1) -октанИз 5,3 г этилового эфира и-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола получают необходимое соединение, как описано в примере 1. Очистку конечного продукта после упарки бензола производят двойной перекристаллизацией твердого остатка из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178 - 180 С,П р и м е р 3. 8-(3-Ацетиламино-метилбензолсульфонилкарбамоил) - 8 - азабицикло- (3,2,1) -о ктанСуспензию 600 г этилового эфира 3-ацетиламино- метилбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола кипятят в течение 4 час, причем образуется маслянистый продукт. После охлаждения до комнатной температуры бензол сливают, а маслянистый остаток обрабатывают этанолом, причем выкристаллизовывается 8-(3-ацетиламино - 4 - метилбензолсульфонилкарбамоил) -8-азабицикло-(3,2,1) -октан, т. пл.229 в 2 С.П р и м е р 4. 8-(3-Амино-метилбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан Получают омылением 8- (3-ацетиламино- метилбензолсульфонилкарбамоил) - 8-азабицикло-(3,2,1)-октана Зн. едким натром. Это соединение выделяют из реакционной смеси обработкой разбавленной уксусной кислотой (рН около 5,5). Аморфный продукт.П р и м е р 5, 8-(и-Толилсульфонилкарбамоил) -8-азабицикло-(3,2,1)-октанК раствору 3,0 г и-толуолсульфонилизоцианата в 100 лл абсолютного бензола приливают медленно при комнатной температуре раствор 1,7 г нортропана в 40 лл абсолютного бензола при помешивании, Реакционной массе дают выдержку и затем отгоняют бензол при давлении 15 мм рт. ст, Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола с петролей; ным эфиром, а затем из бензола и диоксана, т. пл. 135 - 137 С.П р и м е р 6. 8-(ю-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октанРедактор Е. Хорина Заказ 71/19 Изд.854 Тирак 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 К раствору 2,2 г и-хлорбензолсульфонилизоцианата в 60 мл абсолютного бензола приливают по каплям в течение 45 мин при перемешивании раствор 1,1 г нортропана в 40 лил абсолютного бензола. Для доведения реакции до конца в течение 4 час при перемешивании нагревают прп 80. Затем отгоняют бензол под вакуумом (15 и,н рт. ст.). Полученный твердый остаток дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178 - 180.П р и м е р 7. 8-(и-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октанСмесь 3,5 г Х 1-(а-хлорбензолсульфонил)-Мвацетилмочевины и 1,4 г нортропана в 8 л 1 л абсолютного ксилола нагревают в течение 2 час при 130 - 140 в атмосфере азота. Затем ксилол отгоняют под вакуумом (15 ня рт, ст,), а твердый остаток растирают с водой. Отфильтровывают, осадок (на фильтре), сушат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, т, пл. 178 - 180 С.П р и м е р 8. 9-(и-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-9-азабицикло-(3,3,1)-нонанИз раствора 4,3 г 9-азабицикло-(3,3,1)-нопана и 9,1 г этилового эфира и-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты в 200 нл бензола отгоняют в течение 3 чцс при 100 С раствори- тель, одновременно приливают свежий бензол, сохраняя первоначальный объем реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяющийся в результате реакции, Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом, а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 156 в 1. Предмет изобретения1. Способ получения гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1 где К 1 - водород, первичная амино- или ацетиламиногруппа,К, - галоид или метильная группа,и равно 2 или 3,5 или их солей с органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что производное сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 11 15где К 1 - водород или ацетиламиногруппа,Кз имеет указанные значения,Кз - водород,Х - галоид, окси-, низшая алкокси-, ами 20 но- или ацетиламиногруппа,или Кз и Л совместно образуют вторую связьмежду атомом углерода и азота,подвергают взаимодействию с амином общей формулы 11125 30 где и имеет указанные значения, при температуре 20 - 140 С в инертном органическом растворителе с последующим выделением полученного производного обычными приемамиили обработкой его органической или неорга 35 нической кислотой.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что,с целью получения производного сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1,где К 1 - первичная аминогруппа, полученное40 гетероциклическое производное сульфонилкарбаминовой кислоты общейформулы 1,где К, - ацетиламиногруппа, подвергают гидролизу в присутствии едкой щелочи.