Способ получения 4-арил-1-

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 340168 Сова Советских Социалистических Республик( 1476701/23 Заявлено 03.1 Х,1970 Приоритет 03.1 Х.19855016, СШ Комитет по деламобретений и открытири Совете МинистровСССР К 547.822.3.07 (088.8) Опубликовано 24.Ч 72. Бюллетень17описания 15 Х 111.1972 опубликован Авторыизобретени Иностранцы берт Карель Франс Германс и Карлос Ян Эрнест Йозеф НиимегерсЗаявитель ностранная фирма нсен Фармасетика(Бельгия) ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯИЛБУТИЛ)-4-ОКСИ П И П ЕР ИДИ НО Л-(4,4 НО Ага Вния, Агг одож-СН - СН -СН -СН е К -Аг 1 -Агг -Агз ли метил;идфенил; л или галоидфенил; л, низший алкилфенил лфенил, галоидфенил,ил, низший алкилга трифтор метилгалоидф в нагреваниями реакцио 4,4-диарилбутанола (1 Н и гало фени фени мети фен или ется, трифтор- дигалоидлоидфенил нил, нноспособзаключ ных эф Аг, А СНт - СИт - ОН П 1Изобретение относится к области получения замещенных пиперидинолов, обладающих фармакологической активностью.Использование известных способов алкилирования замещенных пиперидинов галоидными алкилами или реакционноспособными эфирами алифатических спиртов в присутствии оснований привело к получению новых замещенных пиперидина, обладающих высокой биологической активностью.Предлагаемый способ получения 4-арил- (4,4-диарилбутил) - 4-оксипиперидинов общей формулы 1НО Аг замещенными пиперидинами общей форму 111 где К Аг Агг, Агз принимают вышеупомянутые значения, в органическом растворителев присутствии оснований с последующим выделением целевого продукта известными способами.Предпочтительными являются. соединеотвечающие формуле 1, в которой Аг, иобозначают каждый фторфенил, а К - врод,Предпочтительными соединениями с наиболее длительным нейтролептическим действием являются соединения формулы 1, в которойАгт и Агг обозначают каждый п-фторфенил,К - водород, а Агз - трифторметилфенил, дигалоидфенил (дихлорфенил) или трифторметилгалоидфенил (трифторметилхлорфенил).Под термином низший алкил подразумеваются насыщенные углеводороды с прямойили разветвленной цепью, содержащие от 1 до5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и т, д,340168 Учитывая наличие ассиметричного углеродав соединениях формулы 1, приходится признать возможность существования их в виде стереоизомеров (энантиоморфных). Разделе ние или выделение изомеров можно осуществлять известными способами.,П р и м е р 1. Смесь 24 ч. 4,4-бис- (п-фторфенил) -бутилхлорида, 20,9 ч. 4- (4-хлор-а,а,атрифтор-лг-толил)-пиперидин-ола, 13,8 ч. кар боната натрия, нескольких кристаллов йодистого калия и 600 ч. 4-метилпентанонаперемешивают, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 60 час, Реакционную смесь охлаждают и приливают 15 150 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 4-(4-хлор-а,а,атрифтор-лг-толил) - 1- 14,4-бис - (п-хлорфенил)- 20 бутил)-пнперидин-ол; т. пл, 106,5 С.Повторив описанную в примере 1 операциюи заменив соответственно 4,4-бис- (и-фторфенил) -бутилхлорид и 4- (4-хлор-а,а,а-трифторлг-толил) -пиперидин-ол эквимолярными ко личествами соответствующих исходных веш,еств формул 11 и 111 получают остальные соединения, приведенные в таблице. Под термином галоид подразумеваются галогены с атомным весом ниже 127, т. е. фтор, бром, хром и йод.Реакцию ведут при температуре кипения с обратным холодильником в соответствующем органическом растворителе, например низшем спирте, низшем алканоне, лучше в 4-метилпентаноне, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле и т. п. Так как в процессе конденсации выделяется или высвобождается эквивалентное количество кислоты (НХ), то целесообразно связывать выделившуюся кислоту соответствующим количеством основания, например карбонатом щелочного металла. Желательно также присутствие каталитического количества йодистого калия.Соединения формулы 1, у которых К обозначает метил, могут существовать в виде стереоизомеров, в которых метил может находиться в положении г(ис- или транс- к 4-оксигруппе.Номенклатура этих соединений может быть упрощена тем, что соединения, у которых 3-метилгруппа находится в г(ис-положении относительно 4-оксигруппы, можно назвать альфа-формой, а под бета-формой подразумевать транс-конфигурацию. Основание или сольТ. пл., С Агз Ага Аг,4 - С - СсН 4 4 - С - СсНс 4 - С 1 - СсН 4 4 - Р - СсНс 4 - Р - СсНс 4 - Р - СвН 4 4 - Вг - СсНс 4 - В г - СсН 4 4 - Вг - СвН 4 4 - СНз - СвНс 4 - СНз - СвНс 4 - СНз - СсНс 3 - СР, - СсНв 3 - СРз - СвН 4 3,4 - (С 1) г - СсНв 3,4 - (С 1) з - СсН 4 3 - С,4 - СНз - СвНв 4 - С, 3 - СНз - СвНв 4 - С 1, 3 - СНз - СаНа 4 - С 1, 3 - СРз - СсН 4 3 - СГз - СвН 4 Пример 2, Смесь 7 ч. а-с 1,1-4-(п-хлорфенил)-З-метилпиперидин-ола, 10,6 ч. карбоната натрия и 320 ч. метилпентанонаперегоняют азеотропно досуха, затем вносят 10,5 ч.4,4-бис-(п-фторфенил)-бутилхлорида. Все вместе перемешивая нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Затем вносят вторую порцию из 5 ч. 4,4-бис-(п-фторфенил)-бутилхлорида н продолжают нагревать при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем виде через древесный уголь и упаривают. Остаток раст воряют в диизопропиловом эфире и после перекристаллизации фильтрата при комнатной температуре получают а-с 1,1-4- (и-хлор фенил)- 1-4,4-бис - (и-фторфенил) - бутил) - З-метилпи.перидин-ол; т, пл. 146 С,35 Повторив описанную в примере 2 операциЮи заменив а-с 1,1-4-(п-фторфенил) -З-метилпипе.ридин-ол эквимолярным количеством исход ного вещества формулы 111, получают следующие пнперидинолы: 4 - Р - СвН 4 4 - Р - СвН 4 4 - Р - СсНс 4 - Р - СсНс 4 - Р - СсН 1 4 - Р - СсНв 4 - Р - СвНс 4 Р - СвНс 4 - Р - СсНс 4 - Р - СсН 4 4 - Р - СвН 4 4 - Р - СвНв 4 - Р - СвНс 4 - Р - СсНс 4 - Г - СсН 4 4 - Р - СвНс 4 - Р - СсНв 4 - Р - СсНс 4 - Р - СсН 4 4 - Р - СвНс4 - Р - СсНс 4 - Р - СвН 4 4 Р - СвНс 4 - 4 - СвН 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 - 4 -Р - СсН 45Р - СсНсГ - СвН 4Р - СвНсР - СсНвР - СвНвР - СсН 4Р - СсНвР - СсНР - СсНР - СсНсР - СвНсР - СсН 4Р - СсН 4Р - СсН 4Р - СвНзР - СсНсР - С,Н,Р - СсН 4Р - СсНс Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н 112161108 в 1,5182 в 1120,5104,5141176122,5182194,5115,5177180108151,5115 в 1,5166117 в 1135,5 в 1166,5166157,5 основаниеНС 1основаниеНСоснованиеоснованиеНСПредмет изобретения 2 О Н О - А 1;Я - СНг - С 11 г- СНг-СН, 1 А 15АггВ Составитель П. Терентьев Техред Л. Богданова Корректор А. Васильева Редактор Л. Герасимова Заказ 2483 Х 9 Изд.1059 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьпий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 5Гидрохлоридгидрат а-( в ) - 1 -14,4 - бис-(ифторфенил) - бутил 1-4-(лх-трифтормстилфенил)- 3-метилпиперидин-ола; т, пл. 94,5 С; Ио = - 14 (1 ох, в ацетоне). Гидрохлоридгидрат сх-(+) -1-14,4- бис- (ифтор фенил) - бутил- (лх-три фтор метил фен ил )- 3-метилпиперидин-ола; т. пл, 114 С; 1 а о + +10 (в ацетоне),Гидрохлорндгндр ат Д - с 1,1-1-14,4-бис- (и-фторфенил) -бутил 1-4- (лх-фтор метплфенил) -3-метилпиперидин-ола; т. пл. 113,5 С,а- (+) -4- (4-Хлор- трифторметилфенил) -1. 4,4-бис -(и- фторфеннл) -бутил-метилпиперидин-ол; т. пл. 96,2 С. Способ получения 4-арил- (4,4-диарилбутил)-4-оксипиперидинов общей формулы 1 где К - Н или СНз,Аг 1 - галоидфенил;Агг - фенил или галоидфенил;Агз - фенил, низший алкилфенил, трифтор метилфенил, галоидфенил, дигалоидфенил, низший алкилгалоидфенилили трифторметилгалоидфенил,отличающийся тем, что реакционноспособныезфиры 4,4-диарилбутанола- формулы 11 10СН-Снг-Сиг-СН;-0 Н ПАтг нагревают с замещенными пиперидинами об 15 щей формулы 111 причем в формулах 11 и 111 К, ЛгАг 2 и Лгз имеют вышеуказанные значения, в среде ор ганического растворителя в присутствии оснований с последующим выделением целевых продуктов известными способами.