Способ получения 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 4-бензоксазепинов

304748 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от,патентаявлено 19, Ч.1966 ( 1070546/1119961/23-4) МПК С 07 с 1 87/5410788/6 Приоритет ЗОХ 11.19 Швейцария митет по делам изобретении и открытий при Совете Министров СССРпубликовано 25,Ч.1971. Бюллетень17 УДК 547.787,07(088,8) та опуоликования описания 11.Х.1 Авторизобретени ИностранецКарл Шенкерк области получения ге могут найти прикой промышленности. олучения 2,3,4,6-тетов общей формулы сн2РЬ 10 где РЬ - 3 Е РЬ -нный о-феамещенныи или незгиленостаток,замещенный или незанил остаток,углеводородный остаткого характера,водород, низший алкилтся в том, что тетрагией формулы ам гещенный алифатиче К 2 заклгочае пин общьный остаток робензоксазе СНС - ВР 11 Изобретение относится новых соединений, котор менение в фармацевтичес Предлагаемый способ рагидро,4-бензоксазепингде Р 1 т, Рйг, К имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановительному алкилированию альдегидом или кетоном алифатического ряда в присутствии катализатора, на пример никеля или палладия, или без него, споследующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом; в качестве восстанавливающего средства применяют водород или муравьиную кислоту.П р и м е р 1. Растворяют 22,5 г (0,1 лголь)2-фенил,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепина в 100 мл 98%-ной муравьиной кислоты и нагревают после добавления 10 г 40%-ного водного 5 формалина (0,125 лголь) в течение 5 час в кипящей водяной ванне. Выпаривают раствор в вакууме, помещают осадок в 200 лтл хлороформа и экстрагпруют вначале со 100 мл 1%-ного натрового щелка и затем вторично с 0 50 мл воды. Раствор хлороформа просушивается и выпаривается через обезвоженной сульфат натрия. Из оставшегося масла выделяют при дистилляцип в сильном вакууме 2-фенил-метил,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин.5 Пример 2. Раствор 22,5 г (0,1 лголь) 2-фенил,3,4,5-тетрагидро - 1,4 - бензоксазепина в 200 мл безводного толуола кипятят с 9,8 г (0,1 моль) циклогексанона в присутствии 0,5 г3бензолсульфоновой кислоты в течение 24 час ца водоотделителе. В это время отделяется 1,5 мг (0,0835 моль) воды, 1 осле остывация реакционный раствор взбалтывают 30 мл воды и сушат над сульфатом натрия,Оставшуюся после испарения толуола желтую жидкость фракционируют в глубоком вакууме, 2-фенил-ццклогексен-ил,3-4,5-тетрагидро,4-бензоксазецин дистиллируют прц 175 - 179"С (0,08 торр) как слегка окрашенное в желтый цвет масло в сборник.16,5 г (0,054 моль) этого конденсационного продукта растворяют в 150 мл этилового спирта выше очистки и по добавлении 0,3 г окиси платины при 25 С гидрируют каталитически. После поглощения 1210 мл (0,054 моль) водорода прекращают гидрирование, удаляют катализатор фильтрацией и дистиллируют продукт гидрирования после испарения растворителя в глубоком вакууме, 2-фенил-циклогек сил,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин дистиллируют как вязкое масло с т. киц.172 - 176 С (0,05 торр) в сборник,Гидрировацие можно проводить и при помощи сырого (не дистиллированного) эцамина, причем выходы чистого продукта гпдрцрования становятся меньшими.Аналогичным способом из 2-фенил,3,4,5- тетрагндро,4-бензоксазепина и циклоцентанона можно получить 2-фенил-циклопснтпл,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин.П р и м е р 3. 22,5 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетра- гидро,4-бензоксазепина гидрируют вместе с 16,8 г (0,15 моль) гексагидробензальдегида в 250 мл этилового спирта высшей очистки в присутствии 2,0 г 10%-ного палладинированного угля при 45 - 50 С. После поглощения 2680 м,г (0,12 моль) водорода отделяют катализатор фильтрацией, сильно испаряют в вакууме и фракционируют остаток в глубоком вакууме на перегонной колонне Вигра, 2-фенил - 4 - циклогексилметил - 2,3,4,5 - тетрагидро,4-бензоксазепин дистиллирует как бесцветное масло с т. кип. 178 - 183 С (0,06 торр).Оксалат соединения плавится при 177 - 178 С (с р азложением),Подобным способом реакцией обмена можно получить следующие соединения.2-фенил,4,3,5-тетр агидро,4-бензоксазепин с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением 2-фенил-этил,3,4,5-тетр агидро,4- бензоксазепин, точка кипения 123 в 1 С (0,05 торр); точка плавления малеата 160 в 1 С; точка плавления метансульфоната154 в 1 С.2-фенил,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин с пропиональдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фенил-пропил,3,4,5-тстрагидро,4-бензоксазепин, точка кипения 133 - 140 С (0,05 торр); точка плавления метансульфоната 167 - 168 С,2-фенил,3,4,5-тетр агидро,4-бензоксазепин с бутиральдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фенил - 4 - (и-бутил) -2,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин, точка кипения1гС - й,РЬ РЬ.0 50 где РЬ - замещенный или цезамещенный о фсниленостаток,Р)т - замещенный илн пезамещенный фен ил остаток,К, - углеводородный остаток алифатического характера,Кг - водород, низший алкильцый остаток,отличаюцайся тем, что тетрагидробецзоксазспиц общей формулы60 М снг С - В г ГЬгчРк,О. 65 4143 - 148 С (0,05 торр); точка плавления метацсульфопата 129 в 1 С.2-фенил,3,4,5-тетрагидро,4-бецзоксазецина с ацетоном ц каталитическим восстановле 5 нием - 2 - фенил - 4-(изопропил)-2,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин, точка кипения 132 136 С (0,1 торр); точка плавления гидрохлорида 190 - 191 С.2-1 епил-хлор,3,4,5 - тетрагидро,4-бец 10 зоксазепица с ацетальдегидом и каталитиче"ким восстановлением - 2 - фенил-этил хлор,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепин, точка плавления гидрохлорида 223 в 2 С.2-Фенил-хлор - 2,3,4,5-тетрагидро,4-бензо 15 ксазепин с изобутилальдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фенил-изобутилУ-хлор,3,4,5 - тетрагидро - 1,4 - бензоксазепиц,точка кипения 140 - 144 С (0,06 торр); точкаплавления гидрохлорида 211 - 213 С.20 Из 2 - (и-хлорфенил) -2,3,4,5-тетрагидро,4 бензоксазепина с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением можно получить2- (и-хлорфенил) - 4-этил,3,4,5-тетрагидро,4 бензоксазепин, точка плавления 83 - 85 С (пз25 эфира - нетролейного эфира), точка плавления гидрохлорида 94 - 96 С,Из 2-фецил-метокси,3,4,5-тетрагидро,4 бецзоксазепина с ацетальдегидом и каталитпческим восстановлением можно получить 2-фе 30 цил-этил-метокси - 2,3,4,5 - тетрагндро,4 бензоксазепиц, точка плавления 65 - ббС иточка кипения 242 и 143 С (0,08 торр).Из 2-фецил-метокси,3,4,5-тетрагидро,4 бецзоксазепина с ацетальдегидом и каталити 35 ческим восстановлением можно получить 2-фенил- (о-фенилэтил) - 9-метокси,3,4,5-тетрагидро,4-бензоксазепиц, точка кипения 190 -197 С (0,08 торр), точка плавления гидрохлорида 205 в 2 С.40Предмет изобретенияСпособ получения 2,3,4,5-тетр агидро,4-бензоксазспинов общей формулы30474 с 1 Составитель И. БочароваТехред 3. Н. Таранеико Корректор О. С, Зайцева Редактор Л. Герасимова Заказ 2677/8 Изд. ЛЪ 1133 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 где РЬ, РЬ, 1, имеют вышеуказагныс значения, подвергают восстановительную а.гкплированию альдегидом или кетоном алифатического ряда с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом,2. Способ по и. 1, отличагогцггася тем, что и г,ачсстГе ВосстанаВлегВаго 1 цего средстВа п 1 зименяют водород или муравьиную кислоту.3. Способ по п. 1, отлииагощнйся тем, что восстановительное алкилирование ведут в присутствии катализатора, например пикеля илг г и,гл ади 5.