Способ получения октагидро-1, 2, 4-метенопенталенил-

296320 ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикависимыи от патентаМПК С 07 с 119 Заявлено 19.Ч 1,1969 ( 1338893/23-4) 3/68, Швейцария. 968,нор итет Комитет по делам изобретеиий и аткрыти при Совете Министров СССР47.239.1.07(088,8 Опубликовано 12.1.1971, Бюллетень81971 та опубликования описания ф,. -лис те,;. , ьд Авторыизобретен Иностра Клаус Дит едеративная Респу и Ален Клонцыер Вейсблика Германнд Рошария)я фирмаги АГария) Заявител УЧЕНИЯ ОКТА ГИДРО,2,4-МЕТЕНОЛ Е Н ИЛ-(5)-ЭКЗОИЗОЦИА НАТА А ПОСО Изобретение относится к способу получения не известного ранее октагидро,2,4 - метенопенталенил-(5) -экзоизоцианата, который может найти применение в качестве исходного соединения для синтеза физиологически активных соединений.Известные способы получения циклоалифатических изоцианатов не могут быть использованы для получения октагидро,2,4 - метенопенталенил-(5)-экзоизоцианата, так как при этом получается трудно разделимая смесь экзоэндоизомеров, из которой экзоизомер может быть выделен только с незначительным выходом.Предложенный способ позволяет получать экзоизомер октагидро,2,4 - метенопенталенил-(5) - изоцианата с выходом 70 - 80%.Способ сосотоит в том, что состоящую в основном из экзоизомеров смесь экзоэндоизомеров сложного низшего алкоксиалкилового эфира октагидро,2,4 - метенопенталенил- карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с гидразином, получая соответствующий гидразид карбоновой кислоты, его освобождают от доли эндоизомеров перекристаллизацией из низких галоидалканов, очищенный таким образом гидразид кислоты переводят в азид кислоты посредством азотистой кислоты и его термически разлагают. В качестве исходных веществ применяютследующие сложные низшие алкоксиалкиловые эфиры октагидро,2,4-метенопенталенил-карбоновой кислоты: р-метоксиэтиловый, 5 Р-этоксиэтиловый, Р-н-пропоксиэтиловый,изопропоксиэтиловый, р-н-бутоксиэтиловый, у-метоксипропиловый, у-этоксипропиловый, у-н-пропоксипропиловый, у-изопропоксипропиловый и у-и-бутоксипропиловый эфиры. При мечательно, что употребляют в качестве исходных веществ только сложные эфиры, содержащие значительную долю экзоизомеров, Такие сложные эфиры получают по непрерывному методу путем взаимодействия 2,5-норбор надиена с соответствующими сложными низшими алкоксиалкиловыми эфирами акриловой кислоты в присутствии катализаторов никеля - О при 150 до 200 С. Из вышеприведенных самым пригодным является р-эток 2 п сиэтиловый эфир. Он реакционноспособен иего можно легко подвергать реакции обмена, получая желаемый гидразид, Известные сложные метиловый и известный этиловый эфиры также легко можно подвергать реакции об мена с гидразином, получаются хорошие выходы, но оба эфира имеют проникающий собственный запах, который делает почти невозможной работу с этими соединениями. Даже следы эфиров вызывают при последующихреакциях обмена значительные раздражения запахом. Сама октагидро,2,4 - метенопенталенил-карбоновая кислота, имеет очень сильный собственный запах. Употребляемые для этого способа сложные алкоксиалкиловые эфиры практически не имеют собственного запаха и мало чувствительны к гидролизу, так что не образуется карбоновая кислота, которую даже в следах можно было бы заметить из-за крайне неприятного запаха,Целесообразно употреолять вместо гидразина гидразингидрат, которым можно пользоваться легче. Реакция обмена сложного эфира карбоновой кислоты с гидразином или гидр азингидр атом происходит в присутствии инертных относительно участников реакции органических растворителей, предпочтительно в соответствующем сложному алкоксиалкиловому эфиру алкоксиалканоле.После этой ступени получают гидразид как смесь изомеров с очень высокой долей экзоизомеров. Перекристаллизацией из низших галоидалканов удаляют порцию эндоизомеров. Экзогидразид - кристаллический в то время как эндоизомер получается в виде масла. Смесь растворяют в кипящем галоидалкане и после этого резко охлаждают льдом. Рекомендуется оставлять раствор только несколько минут в ледяной ванне, При более продолжительном охлаждении выкристаллизовывается наибольшая часть эндоизомера с экзоизомером, и перекристаллизацию следует неоднократно повторять. Чистоту экзогидразида определяют путем спектров ядерно- магнитного резонанса. Б качестве галоидалканов применяют в особенности хлорированные этаны, Используя 1,2-дихлорэтан получают после одно- или двукратной перекристаллизации полностью чистый от изомеров экзогидразид.Экзогидразид после этого переводят в азид азотистой кислотой. Азотистую кислоту получают предпочтительно из водного раствора нитрита щелочного металла и хлористого водорода, Чтобы избегать нежелательных побочных реакций, лучше всего работать в сме. си органического растворителя с водой, предпочтительна двухфазная система, в водной фазе которой происходит реакция и из которой образующийся азид непрерывно экстрагируется органической фазой. В качестве органических растворителей применяют такие, в которых хорошо растворяется как азид, так и изоцианат. Можно применять алифатические и ароматические углеводороды, высоко кипящие простые эфиры и т, д.; предпочтительно применение,высоко кипящих алканов и циклоалканов, в особенности циклогексана, Для избежания других побочных реакций кислотность реакционной смеси должна быть высока, а концентрация гидразида-гидрохлорида низкой. Поэтому в реакционный сосуд подают предпочтительно сначала смесь растворителей и соляной кислоты, а после этого прибавляют одновременно раствор гидрохлорида и раст 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 вор нитрита в стехиометрических соотношениях. Подачу обоих растворов надо регулировать так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10 С, После окончания реакции выделяют и сушат органическую фазу, в которой растворен азид. Для разложения азида медленно и осторожно нагревают этот раствор до температуры кипения употребленного растворителя, а именно до тех пор, пока происходит выделение азота. Потом удаляют растворитель и остаток фракционируют в вакууме. Октагидро,2,4-метенопенталенил- (5) -экзоизоцианат получают с выходом 70 - 80%, считая на экзогидразид,Этот изоцианат можно подвергать взаимодействию с различными аминами и амидами, получая производные мочевины, некоторые из которых имеют отличные фармакологические свойства, а другие представляют собой гербицидные и пестицидные препараты. Так, например, из указанного экзоизоцианата и арилсульфонамидов получают соответствующие 1-арилсульфонил-1 октагидро,2,4 - метенопенталенил- (5) 1-мочевины, например 1- (итолуолсульфонил) - 3-октагидро,2,4 - метенопенталенил-(5)-мочевину, из экзоизоцианата и первичных или вторичных алифатических аминов или ариламинов получают важные гербициды, из экзоизоцианата и оксимов получают важные, пестициды. Реакцией обмена с алканолами получают сложные эфиры карбаминовой кислоты и реакцией обмена с уксусной кислотой и ангидридом уксусной кислоты получают ацетиламин. Сложные эфиры карбаминовой кислоты и ацетиламин можно легко гидролизовать, получая октагидро,2,4- метенопенталенил-(5)-экзоамин (т. кип. 75 - 77 С/11 мм, показатель преломления и"и 1,5186) .Пример,А. Нагревают 1000 г гидразингидрата и 90 г 2-этоксиэтанола до 115 С и прибавляют по каплям в течение 5 час при сильном перемешивании 2360 г сложного р-этоксиэтилового эфира октагидро 1,2,4 - .метенопенталенил - 5 - карбоновой,кислоты (смесь изомеров эндо - экзо 1; 9). Реакционную смесь после этого нагревают в течение 10 час при перемешивании с обратным холодильником, после этого отгоняют большую часть непрореагировавшего гидразингидрата, воды и растворителя (при нормальном давлении) и остаток вливают на смесь лед - вода (1: 2). После двухчасового перемешивания отфильтровывают осадок, промывают ледяной водой и сушат в течение 24 час в вакууме. Сырой гидразид имеет точку плавления 74 - 96 С и представляет собой состоящую в основном из экоизомера смесь изомеров. Выход сырого экзогидразида составляет 87% теоретического.Б. 178 г полученного по пункту А гидразида растворяют в 1780 мл кипящего 1,2-дихлорэтана. После этого охлаждают до 0 С и держат в течение нескольких минут при этой температуре, Полученный осадок отделяют. Гид.Заказ 789,18 Изд.366 Тирак 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений п открытий при Совете Министров СССРМосква, Я(-35, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 разид октагидро,2,4 - метенопенталенил - 5- экзокарбоновой кислоты имеет точку плавления 126 С и не имеет по спектру ядерно-магнитного резонанса никакого загрязнения эндоизомером. Выход составляет 98 г (60%).В. Из 178 г гидразида октагидро,2,4-метенопенталенил-экзокарбоновой кислоты, 130 мл воды и 140 г концентрированной соляной кислоты получают раствор соответствующего гидразидгидрохлорида, Раствор прибавляют одновременно с раствором, изготовленным из 170 лл воды и 85 г нитрита натрия, при сильном перемешивании при 0 до 5 С в смесь из 600 мл воды, 160 г концентрированной соляной кислоты и 625 г циклогексана, Приток обоих растворов регулируют так, что 2 об. ч. раствора гидразидгидрохлорида соответствуют одной объемной части раствора нитрита и температура реакционной смеси не превосходит 10 С. Смесь перемешивают после завершения прибавления в течение 30 чин при 0 С, и после этого оставляют стоять, Образуются два слоя, из которых отделяют слой циклогексана и сушат сульфатом натрия, а водный слой отбрасывают. После фильтрации нагревают слой циклогексана медленно и осторожно в течение 2 час до 80 С, Выделение азота начинается при 30 С и оканчивается при 70 С, Циклогексан после этого отгоняют и остаток фракционируют. Октагидро,2,4- метенопенталенил - (5) - экзоизоцианат имеет т. кип. 45 - 50 С/0,3 мл. Выход составляет 121 г (75% от теоретического); и" 1,5056. Употребленный в предыдущем примере как исходное вещество сложный Р-этоксиэтиловый эфир октагидро,2,4 - метенопенталенил - 5- карбоновой кислоты изготовляют следующим образом.3312 г Р-этоксиэтилового эфира акриловой кислоты, стабилизированного 0,2% простого мономегилового эфира гидрохинона, и 1852 г 2,5-норборнадиена прибавляют к 148 г трикарбонилтрифенилфосфина никеля. 500 лл этой смеси нагревают в колбе, снабженной 5 выпускным патрубком, до 170 С до началасильно экзотермической реакции. Непосредственно после затухания реакции (понижение внутренней температуры от 180 до 170 С) прибавляют смесь катализаторов эфира-диена 10 таким образом, что внутренняя температурасоставляет 170 в 1 С. Одновременно выпускают продукт реакции, а именно сложный р-этоксиэтиловый эфир октагидро,2,4 - мете.нопенталенил-карбоновой кислоты, через 15 выпускной патрубок, Приток и сток регулируют так, что в реакционном сосуде всегда находятся 1500 мл реакционной смеси. После 2,5 - 3 час реакция окончена. Для очистки фракционируют сложный эфир в вакууме, 20 его т. кип. 115 С/0,5 лм (без корректуры),или 100 С/0,005 люм; пр 1,4838,Способ получения октагидро,2,4 - метенопенталенил- (5) - экзоизоцианата, отличаюи 1 ийся тем, что смесь экзоэндоизомеров низ ших алкоксиалкиловых эфиров октагидро 1,2,4 - метенопенталенил-(5) -карбоновой кислоты, состоящую в основном из экзоизомера, подвергают взаимодействию с гидразином, получающийся при этом гидразид перекри сталлизовывают из галоидалканов, отделяяпримесь эндоизомера, и очищенный таким образом гидразид обрабатывают азотистой кис.лотой с последующим термическим разложением получающегося при этом азида и выде лением целевого продукта известными приемами.