271413

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента М Заявлено 22.1.19691298927;23-4) Кл, 12 р,9 Приоритет 26.1.1968, согласно заявкеМПК С 07 с 1 0 "/ 8, поданной в Патентное ВечомХ 10 9 А,6 ство Италии Комитет по делам изобретоиий и открытий при Совета Министров СССР.ДК 547.783.07 088,8) Опубликовано 12,К.1970. Бюллетень М 17 Дата опубликования описания 2.Х 11.19 0 Авторыизобретения Иностранцы Луиджи Бернарди, Роберто Де Кастиглионе и Онофрио Гоффредо(Италия) Иностранная фирма Сосиете Фармацойтиче ИталияЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬХ Г 14 ДАНТОИНЛ СН - СН,т:СН-С - тЧОггО Спосоо заключается в том, что соединениесбщей формулыК КНК - СН - СООК",Изобретение относится к области получения новых производных гидантоина, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Предлагается способ получения производныхх гидантоина Общей формулыяснр - тч с=оО = С - М - где К - водород цли низший алкил;К - водород;и К и К вместе могут образовывать цикл изчяти или шести атомов;Х - группа ХНе или где К и К имеют вышеуказанные значения,а К" - алхцл, подвергают взаимодействию с и-нцтрофеццлхлорформцатом в инертном органическом растворителе при температуре От -- 20 до -+ 30 С. Полученный прц этом продукт обрабатывают гидразцнгцдратом прц иця енин прсдпочтцтельчо в спиртовом растворе, и образовавшееся при этом производное 3-амцногидантоина выделяют обычным способом илц переводят в соответствующее произ водное нитрофурфурцлцдена путем взаимодействия с 5-цитро-фурфуролом предпочтительно прц нагревании до - 85 С ц выделяют целевой продукт известнымц приемами. 15 П р п м е р 1 3 (5 Нитрофурфурилиденамино)-гидантоин, Растворяют 41,25 г этцлглцццната в 100 слз абсолютного хлороформа; раствор охлаждают до - 15 С ц добавляют ц него каплями црц покачивании раствор 53,64 г 20 п-нитрофснцлхлорформиата в 100 с.цз абсолютного хлороформа, причем температура должна быть - 5 С.После выдержцв нця раствора при - 5 С втечение 2 час ц цри комнатной температуре в 25 течение ночи его фильтруют, разбавляют хлороформом и промывают в холоде 0,5 н. хлорцстоводородцой кислотоЙ, а потом водоЙ. После сушки чад сульфатом натрия растворитель выпаривают прц пониженном давлении и крцсталлизуют из эфира твердьш остаток.5 10 60 б 5 Получается 43,62 г этил-гг-нитрофенилоксикарбонилглицината, плавящегося при температуре 94 - 96 С. Перекристаллизованный из эфира продукт плавится при температуре 98 - 100 С.В течение 3 час кипятят раствор 10,56 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилглицината и 1,97 слгз 99 - 100%-ного гидрата гидразина в 100 слгз абсолютного этанола, а затем дают ему отстояться в течение ночи при 0 С. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, а затем эфиром. Получают 1,99 г 3-аминогидантоина, плавящегося,при 195 - 197 С. Взвесь из 1,15 г 3-аминогидантоина и 2,4 г 5-нитро-фурфуролдиацетата в 140 смз водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 120/о концентрированной серной кислоты (по объему) и 14 слгз этанола, перемешивают в темноте в течение 30 мин в масляной ванне, предварительно нагретой до 85 С,После охлаждения осадок фильтруют и моют этанолом, а затем эфиром. Получают 2,4 г 3- (5 - нитрофурфурилиденамино) - гидантонна, плавящегося при 165 - 175 С (с разложением), взвешенного в 10 слР диметилформамида, который отделяют от нерастворимого остатка путем фильтрации.Раствор разбавляют этанолом и, таким образом, получают осадок, взвешенный в 30 сиз кипящей уксусной кислоты, а затем его отфильтровывают в тепле от нерастворимого компонента.Из тепловатого кислого раствора отделяют 1 г продукта, плавящегося при 220 - 221 С. П р и м е р 2, 1-Метил-(5-иитрофурфурилиденамино) -гидантоин. В 100 слгз абсолютного хлороформа растворяют 37,49 г этилсаркозината, охлаждают раствор до - 15 С и при покачивании добавляют раствор 32,25 г нитрофени,чхлорформиата.Действия, как в примере 1, почучают путем крнстачлизации смеси эфира и петролейного эфира 41,24 г этил-гг-нитрофенилоксикарбонилсаркозината, плавящегося при 58 - 59 С.В течение 8 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 36,85 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилсаркозината в 300 слР абсолютного этанола и 6,4 см 99 - 100/о-ного гидрата гидразина.Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и маслянистый остаток трижды промывают кипящим эфиром путем декантации, а затем кристаллизуют из смеси этанола и эфира,Получают 10,2 г 1-метил-аминогидантоина, плавящегося при 93 - 95 С. Перекристаллизованный из смеси хлористого метилена и петролейного эфира продукт плавится при 94 - 96 С.Взвесь 1,29 г 1-метил-аминогидантонна и 2,4 г 5-нитро-фурфуролдиацетата в 140 с,из водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 12% концентрированной серной кислсты (по объему) и 14 смз этанола пере 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мешивают (покачиванием) в течение 30 лия в темноте на масляной ванне, предварительно нагретой до 85 С.После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают этанолом, а затем эфиром.Получают 1,48 г 1-метил- (5-нитрофурфурилиденамино) -гидантоина, плавящегося при 174 С.После перекристаллизации из смеси диметилформамида и этанола продукт плавится при 175 С. П р и м е р 3. Р,Е,-2,4-Дикето-З-(5-нитрофурфурилиденамино)-имидазо - (1,5-а)-пиперидин, К р аствору 5,188 г Р,Ь-этилпнпеко.чината в.40 слз абсолютного хлороформа добавляют при покачивании 3,235 г и-нитрофеничхлорформиата при - 5 С.Спустя 40 мин при комнатной температуре, добавляют еще 3,235 г п-нитрофенилхлорформиата при - 5 С, а затем 4,58 с,н трнэтиламина. После этого раствору дают отстояться в течение 4 час при комнатной температуре, а затем промывают его 0,5 н. хлористоводородной кислотой, а готом водой. После сушки. над сульфатом натрия растворитель выпаоивают при пониженном давлении и кристаллизуют из этанола остаток. Получают 10 г этили-нитрофенилоксикарбонил -Р,1.-пипеколината, плавящегося при 80 - 82 С.В течение 6 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 14,35 г этил-гг-ннтрофенилоксикарбонил-Р,1.-пипеколината в 32 сиз абсолютного этанола и 32 слз 98%-ного гидразин гидрата, Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в хлороформе.Отделяют фильтрацией из хлороформенного раствора оранжево-красный нерастворимый остаток и выпаривают растворитель.Полученный в результате этого маслянистый остаток растворяют в 60 слз воды, а затем нагревают раствор в течение 0,5 час в вертикальном холодильнике.После этого растворитель выпаривают прн почиженном давлении и кристаллизуют остаток нз смеси эфира с петролейным эфиром.Получают 5,5 г Р,1.-2,4-дикето-З-аминоимидазо- (1,5-а) -пиперидина, плавящегося при 98 - 100 С.Затем в течение 1 час взвесь смешивают в темноте путем покачивания при 85 С, содержащую 1,40 г Р,1.-2,4-дикето-З-аминоимидазо- (1,5-а) -пипередина и 2,0 г 5-нитро-фурфуролдиацетата в 140 смз водного раствора, содержащего 8/о уксусной кислоты и 120/о концентрированной серной кислоты (по объему). После охлаждения отфильтровывают остаток, моют водой и рекристаллизуют из смеси метанола и воды (1: 1). Г 1 олучают 2 г Р,.-дикето-(5-нитрофурфурилиденамнно) - нми газо - (1,5-а) пиперидина,. плавящегося пр и 169 - 170 С.,г 2 го Составитель филипповаРедактор Т, Рыбалова Техред А. А. Камышиикова Корректор Т. А, Абрамова Заказ 3880/ 19 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр, Сапунова, 2 П р и м е р 4, 1-Изопропил-(5-нитрофурфурилиденамино)-гидантоин. К раствору 7,25: этил-К-изопропилглицината в 45 смз абсолютного хлороформа добавляют в два приема аналогично примеру 3 10,06 г и-нитрофенилхлорформиата и 6,94 смз триэтиламина. Действуя, как в предыдущем примере, получают 15 г этил - и-нитрофенилоксикарбонил-Х-изопропилглицината.В течение 6 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 3,1 г этил-п-нитрофенилоксикарбонил - К - изопропилглицината в 7,5 слгз абсолютного этанола и 7,5 слгв 985 о-ного гидразингидрата.Действуя, как в примере 3, получают 1,1 г 1-изопропил-аминогидантоина в виде масля. нистого остатка.Взвесь 1,1 г 1-изопропил-аминогидантоина и 2,43 г 5-нитро-фурфуролдиацетата в 80 сдгв водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 12 % концентрированной серной кислоты (по объему) и 8 слгв этанола, перемешивают покачиванием в течение 1 час в темноте при 85 С.Действуя, как в примере 3, получают пере- кристаллизацией из смеси метанола с водой (1;1) 1,6 г 1-изопропил-(5-нитрофурфурилиденамино) -гидантоина, плавящегося при 180 в 1 С. П р и мер 5. Аналогично примеру 4 получают следующие продукты:1-и - Пропил - 3-(5-нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл, 184 в 1 С.1-втор-Бутил- (5 - нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл. 156 в 1 С.1-Изобутил - 3-(5- нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл. 165 в 1 С.1-трет-Бутил - 3-(5-нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл. 194 в 1 С.1-к-Бутил - 3(5-нитрофурфурилиденамино)- гидантоин; т. пл. 134 - 135 С. 1. Способ получения производных гпдантоина общей формулы5 где К - водород илп низший алкил;К - водород;а К и К вместе могут образовывать цикл пз15 пяти или шести атомов;Х - группа ХНв или отлгичающийся тем. что соединение общей фор 25 мулыК К1МН - СН - СООК",где К и К имеют вышеуказанные значения, а К" - алкил, подвергают взаимодействию с и-нитрофенилхлорформиатом в инертном органическом растворителе при температуре от - 20 до + 30 С, образовавшийся продукт обрабатывают гидразингидратом при кипячении.и полученное при этом соединение либо отбирают, либо подвергают взаимодействию с 5-нитро-фурфуролом с последующим выделением целевого продукта обычным способом.40 2. Способ по п. 1, отгичающийся тем, чтообработку 5-нитро-фурфуролом ведут при н а гр ев анни до - 85 С.