Способ получения кристаллического моногидрата цефадроксила

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 804461 А ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА ЦЕФАДРОКСИЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который может быть не использован в медицине в качестве антибиоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который является антибиотиком и находит применение в медицине в качестве антибактериального агента.Цель изобретения - повышение чистоты целевого продукта.Эта цель достигается тем, что в способе . получения кристаллического моногидрата цефадроксила ацилированием силильного п роиз водного 7-а ми нодезацетокси цефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого О(+ а -п-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осаждением, фильтрованием и последующим суспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спир)5 С 07 О 501/22//А 61 К 31/5 тика. Цель - повышение чистоты целевого продукта, Процесс ведут ацилированием силильного производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого О(+ а -п-гидроксифенил глицина, добавлением воды и органического растворителя - диметилацетамида, 1 ч-метилпирролидона- или монометилформамида при регулировании рН раствора в интервале 5,5 - 6,0. Затем сольват цефадроксила осаждают, фильтруют и суспендируют с органическим растворителем в водном изопропэноле с содержанием воды 6-18 мас,0 при 45 - 55 С в течение 1 - 2 ч с последующим выделением целевого продукта фильтрованием. Способ позволяет повысить чистоту целевого продукта до 68,7 - 99,20/ на сухое основание. те при температуре от 45 до 55 С с выделением целевого продукта фильтрованием, в качестве органического растворителя берут диметилацетамид, Й-метилпирролидон или монометилформамид и рН раствора регулируют в интервале 5,5 - 6,0, а водный изопропиловый спирт берут с содержанием воды от 6 вес.; до 18 вес,% и суспендировэние в нем сольвата цефадроксила с органическим растворителем ведут в течение 1 - 2 ч,П р и м е р 1. Цефадроксил диметилацетамид сольват.45 г 7-АОСА (7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты) добавляют к 700 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Вносят 35,5 г тризтиламина на 15 м при перемешивании, при температуре ниже 25 С, После этого добавляют каплями 43,2 г триметилхлорсилана за время 30 мин,5055 Смесь перемешивают при 30 С, затем охлаждают до минус 10 С.Прибавляют 31 г диметиланилина и 63 ггидрохлорида хлористого О(+и-гидроксифенилглицина гемидиоксин сольвата исмесь перемешивают при минус 50 С/О Соколо 90 мин, Прибавляют воду и реакционную смесь перемешивают 30 мин, Воднуюфазу разбавляют 350 мл диметилформамида и рН доводят до 6,0 посредством медленного добавления диэтиламина при 25 С,Смесь перемешивают при 20 С 120 мин.Цефадроксил диметилацетамид сольватсобирают фильтрованием, промываютсмесью диметилацетамида с водой 2:1, затем ацетоном, что после высушивания при40 С дает 81,3 г, указанного в заголовкесоединения.К,Р. 0,51 %Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (НР С):69,3% на сухое основание. Протонный магнитный резонанс(РМВ), б: 6,9 - 7,35/мультиплет, С 6 Н 4-/; 5,59 /дублет, С(7)-Н/; 5,15/синглет, СН-СО/; 4,98 /дублет, СН-/; 3,023,92 /мультиплет Я-Н 2/; 1,8 /синглет, СНз/,характеристические для половины цефадроксила и следующие пики, обусловленныерастворителем: 2,82 - 3,01 /синглет, синглет;К(СНу)2/ и 2,04 (дублет, СООСНз).С-ядерный магнитный резонанс/СООН/; 172,58 /СО-КН/; 129,05132,7118,99, 160,45 /атомы ароматического углерода/ характеристические для половиныцефадроксила и следующие пики, обусловленные растворителем. 23,15 /СО-СНз/; 3793 /К-СНз/; 40,85 /К-СНз/; 176,74 /СО/,П р и м е р 2. Цефадроксил диметилацетамид сольват,30,3 г калиевой метил Дана соли О(-)-игидроксифенилглицина вносят в 170 мл ацеотона и смесь охлаждают до минус 40 С,11,15 г этилхлоркарбоната и 0,25 мл Кметилморфолина добавляют при минус40 С. Температуру выдерживают при минус35 С в течение 120 мин, после чего смесьохлаждают до минус 55 С.21,5 г 7-АОСА вносят при +50 С в 50 млводы и прибавляют 90 мл диметилсульфоксида и 11,3 г триэтиламина. Полученныйраствор охлаждают до 0 С и добавляют краствору 7-АССА суспензию смешанногоангидрида (при минус 55 С).Смесь перемешивают при минус 25 С втечение 60 мин; температуру повышают до0 С и медленно добавляют 370 -ную хлористоводородную кислоту в течение 60 мин допостоянного рН 1,8. Прибавляют 175 мл метиленхлорида и смесь перемешивают 15мин, Верхний слой разбавляют 170 мл диме 5 тилацетамида и 70 мл ацетона, рН устанавливают до 6,5 при 0 С посредствомтриэтиламина. Смесь перемешивают при0 С 2 часа. Сольват промываютдиметилацетамидом с водой 2:1, затем ацетоном, что10 после высушивания при 40 С дает 40,5 указанного в заголовке соединенияК.Р 0,63%Анализ, проведенный высокоэффектив-ной жидкостной хроматографией (НР С):15 69,15% нэ сухое основание,П р и м е р 3, Цефадроксил монометилформамид сод ьват.ЗО г 7-АОСА вносят в 450 мл метиленхлорида, добавляют 28,8 г триметилхлорси 20 лана и смесь перемешивают 10 мин. Затемдобавляют каплями 23,7 г триэтиламина заЗб-минутный период, причем температуредают достичь 30 С, Смесь перемешивают 2ч при 30 С, затем охлаждают до минус 10 С.25 Добавляют 21 г бис-триметилсилилмочевины и 45 г гидрохлорида хлористого О(+и-гидроксифенилглицина полудиоксансольвата и смеси дают реагировать при минус 5 С 90 мин. После дополнительного 3030 минутного перемешивания при 0 С прибавляют 115 мл воды,Реакционную смесь перемешивают 30мин, водный слой охлаждают до 5 С и разбавляют 240 мл монометилформамида.35 Медленно добавляют триэтиламин за 60мин и рН устанавливают до 5,7 при 200 С.После 2 час перемешивания суспензиюфильтруют, остаток на фильтре промываютсмесью монометилформамида с водой 2:1 и40 после этого ацетоном, что после высушивания при 40 Сдает 49 г указанного в заголовке соединения.К,Е.: 0,9 Анализ, проведенный высокоэффектив 45 ной жидкостью хроматографией (НР.С):79,8 на сухое основание. Протонный магнитный резонанс (РМВ): наряду с характеристическими циклами для половины цефадроксила, показанными в Примере 1, следующие пики обусловлены растворителем; 7,98 д /синглет, НСО/; 2,7 д цис-/синглет, СНз/.1 зС-ядерный магнитный резонанс (ЯМВ), помимо характеристических пиков для половины цефидроксила, показанные в примере 1, дает следующие пики, обусловленные растворителем: 27,07 д /СНЗ/;167,6 д /Н-СО/,П р и м е р 4, цефадроксил 1-метилпирролидон сольват.30 г 7-АОСА подвергают реакции соответственно процедуре, изложенной в примере 1, с применением 1-метил-пирролидона 5взамен диметилацетамида,Выход: 52 гК,Г: 0,85 Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостью хроматографией (НР 1.С): 1068,7% на сухое основание.Протонный магнитный резонанс (РМВ):помимо пиков, характеристических для половины цефадроксила, показанных в примере .1, следующие пики обусловлены 15растворителем: 3,45 д /триплет, СНз (5)/;2,36 д /триплет, СНг(3)/; 1,98 д /квартет,СНег 4)/, 2,84 й/сннглег, Н СНз)/,С-ядерный магнитный резонанс/ й, С Нз/; 33,45 д / С Н 2(3)/; 52,97д /СН 2(5)/; 100,84 д /СО(2)/, 25П р и м е р 5. Кристаллический цефадроксил моногидрат.40 г цефадроксила диметилацетамидсольвата, полученного по примеру 1, взмучивают в 200 мл водного изопропилового 30спирта, содержащего 13 мас,на массу воды при 50 С в течение 90 мин. Смесь охлажда ют до +5 С и соби ра ют цефадроксилмоногидроксил моногидрат, что дает 28,5 гаутентичного пробного образца, показывающего ту же самую рентгеновскую диффракционную решетку.К.Г.: 4,7%Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хрбматографией: 98,4 она 40сухое основание.П р и м е р 6. Кристаллический цефадроксил моногидрат.30 г цефадроксила 1-метил-пироролидон сольвата, приготовленного по примеру 454, взмучивают в 150 мл водного изопройилового спирта, содержащего 10 мл воды,при 50 С - 52 С в течение 120 мин.Смесь охлаждают до +5 С, затем фильтруют. 50 Кристаллический цефадроксил моногидрат собирают, что дает 20,9 г.К,Г.: 49%Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (НР С):98,1 она сухое основание.П р и м е р 7. Кристаллический цефадроксил моногидрат.50 г цефадроксила монометилформамид сольвата (50 г), полученного по примеру3 и имеющего показатель К.Г. 1,4 овзмучивают в 250 мл водного изопропиловогоспирта, содержащего 40 мл воды при 48 С втечение 150 мин, Смесь охлаждают до+2 ОСи собирают кристаллический цефадроксилмоно гидрат,Выход; 40,8 гК,Г.; 5,2 Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (НР С):99,2 она сухое основание.Действуя, как отмечено выше, однако сприменением цефадроксилдиметилформамид сольвата взамен монометилформамидсольвата получают то же самое окончатель,ное соединение.Формула изобретенияСпособ получения кристаллическогомоногидрата цефадроксила ацилированиемсилильного производного 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты гидрохлоридомхлористого О(+; -п-гидроксифенилглицина,добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осаждением, фильтрованием и последующимсуспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спирте притемпературе от 45 - 55 С с выделением целевого продукта фильтрованием, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения чистотыцелевого продукта, в качестве органическогорастворителя берут диметилацетамид, )ч-метилпирролидонили монометилформамид ирН раствора регулируют в интервале 5,5 - 6,0,а водный изопропиловый спирт берут с содержанием воды 6 - 18 мас.и суспендирование в нем сольвата цефадроксила сорганическим растворителем ведут в течение1 - 2 ч.