Способ получения 3-фенилпирролидина

(57) Использование вта при получении прПродукт - 3-фениС 1 оН 1 ЗМ. Выход 59%;гент 1: 2-хлордиэтилобензилцианид. Условиводном раствора едковии катамина АБ при 5%37е производственное хеское объединение иО качестве епарата лпиррол т, кип. 80 вый эфир я реакции го натра 00 С, 1 таб полупродукпироксана. иин, БФ -870 С, Реареагент 2; : в 50%-ном в присутстА.С, Витвицкая, Т, Е. КуваУсовершетв завода1989. нствование осФармакон, Отк усовершенстия 3-фенилпирлупродуктом в дреноблокатоана, что может и ромышленноче,ем овобретению потигаемому эфения 3-фенилГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР САНИЕ ИЗО К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Изобретение относится вованному способу получен ролидина, являющегося по синтезе отечественных а-а ров пирроксана и бутирокс быть использовано в фарм сти. Известны несколько способов полу ния 3-фенилпирролидина: восстановлени пирролидинов; каталитическим восстан лением динитрилов янтарной кислоты на двуокиси платины; каталитическим восстановлениемм на палладии на угле замещенных нитрилов; электролитическим восстановлением или восстановлением алюмогидридом лития циклических имидов.Однако эти методы характеризуются малой доступностью исходного сырья, применением платины или палладия, а в отдельных случаях применением взрывоопасных реагентов, например алюмогидрида лития, что не позволяет реализовать их на производстве.Наиболее б зтехнической сущ сфекту является с ч пирролидина, заключающийся в алкилировании цианистого бензила ф-хлордиэтило- Б вым эфиром в растворе диметилформамида в присутствии кристаллического едкого кали, восстановлении образовавшегося замещенного нитрила до 1-амино-фенил-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и циклизацией гидробромида 1-амино-фе- д нил-бромбутана в щелочной среде. При этом выход 3-фенилпирролидина достигает 36 - 42% в расчете на цианистый бензил. Недостатком данного способа является необходимость применения значительных количеств диметилформамида в качестве ф растворителя при алкилировании цианисто- (Л го бензила ф-хлоодиэтиловым эфиром (б,б:1), а также кристаллического едкого кали (4,7 г/моль на 1 г/моль цианистого бензила).Цель изобретения - интенсификация и упрощение процесса, Это достигается тем, что алкилирование цианистого бензила В- хлордиэтиловым эфиоом осуществляется межфазным катализом в среде 50% ного едкого натра в присутствии катализатора Ка55 тамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорида), взятого в количестве 30 от массы бензилцианида, и позволяет получить целевой продукт с выходом 39 ф .Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1, В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 27,2 г,В-хлордиэтилового эфира и 14,0 г 50 -ного водного раствора Катамййа АБ, перемешивают 30 мин при 15 - 25 С, постегГенйо в течение 30 мин прибавляют 23,3 г цианистого бензила, Дают выдержку при 45 - 50 С в течение 2 ч, охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил,Выход продукта 25,0 г (66,5); по 1,501,25,0 г полученного 1-фенил-этоксибутиронитрила гидрируют в спиртовом растворе, содержащем 5 аммиака, в присутствии никеля Ренея при обычных условиях до прекращения поглощения водорода.Катализатор отфильтровывают, промывают спиртом и отгоняют раствориель,Выход 1-амино-фенил-этоксибутана 25,28 г 99 ); т. кип, 112 - 118 С (2 - 3 мм рт, ст.), п 1,514,25,28 г полученного "аминоэфира" растворяют в 178 мл 46-ной бромистоводородной кислоты и медленно в течение 2 ч отгоняют через дефлегматор сначала бромистый атил с водой, а затем избыточную бромистоводородную кислоту до прекращения отгонки, Остаток, закристаллизовавшийся при охлаждении, растворяют в 97 мл 20 -ного раствора едкого натра и полученную смесь греют 2 ч при 90-100 С, охлаждают и извлекают бензолом, После отгонки бензола перегоняют остаток,Получают 11,36 г (59) 3-фенилпирролидина, т, кип, 80 - 87 С (1,5 мм рт, ст,); по 1,5542,Примеры 2 - 6, а также данные, приведенные в табл. 1, иллюстрируют влияние условий проведения процесса алкилирования бензилцианида на его эффективность,П ример 2, В 36,0 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 4,7 г 50 .ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 г цианистого бензила и при 35 - 40 С приливают 27,2 г ф-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 - 50 С и дают выдержку 9;5 ч, охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-этоксибутиронитрил. Выход 6,77 г (18,0 ф ). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 П р и м е р 3. В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 14,0 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 г цианистого бензила, при 35 С загружают 27,2 г 3-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 - 50 С и дают выдержку 10 ч, охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-этоксибутиронитрил. Выход 18,06 г (48,0 ф ),П р и м е р 4. В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 14,0 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 27,2 г /3-хлордиэтилового эфира, дают выдержку при 15 С 30 мин, загружают 23,3 г цианистого бензила в течение 30 мин при температуре не выше 50 С, дают выдержку при 45 - 50 С в течение 2 ч, Охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-этоксибутиронитрил. Выход 25,36 г (67,4 ).П р и м е р 5. В 40 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 0,46 г (1 мол,) ТЭ БАХ(бензилтриэтиламмонийхлорид) и 23,3 г цианистого бензила, перемешивают и при 20 С, постепенно в течение 2 ч прибавляют 27,2 г фхлордиэтилового эфира, Дают выдержку при 45 - 50 С в течение 2 ч, охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-этоксибутиронитрил. Выход продукта 7,52 г (20;4).П р и м е р 6 (прототип).В 157,7 мл сухого диметилформамида растворяют 55,34 г едкого кали, прибавляют 23,3 г цианистого бензила, перемешивают 30 мин при 20 - 25 С, Затем смесь нагревают до 40-45 С и постепенно в течение,2 - 2,5 ч сливают 22,9 г ф-хлордиэтилового эфира, Дают выдержку 40 мин при 40 - 45 С, охлаждают до 20 - 25 С, разбавляют 92 мл бензола и 183 мл охлажденной до 0-(+5)С воды, нижний слой экстрагируют 89 мл бензола, верхний слой промывают два раза 92 мл охлажденной до 0 - (+5) С воды, 46 мл 5 -ного водного раствора соляной кислоты и 92 мл охлажденной воды, Бензольный раствор упаривают и перегоняют 1-фенил-этоксибутиронитрил. Выход продукта 25,02 г (66,5),Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и исключает использование диметилформамида и едкого кали, что ведет к интенсификации процесса.1766915 Алкилирование цианистого бенэила уг-С 1-диэтиловым эфирои Температура реакции,ас ПОРЯДОКзагрузки реа"гентоа 1 У л/иНаииеновани Нитрил 1100, эыкод нацианистый бенэил, 2 27,2 Подбор теиператуоы реакции 4,21 23,3 502 води. НаОН Катамин АБ 4,5 15-20 10,0 Слив,э -ст дээ То ве 11,2,Э "01 ДЭЭТо ме 5 23,3 6 23,3 27,2 27,2 и 45-50 45-50 20,0 30,0 14,2218,06 9,010,0 37,8 48,0 н 7 23,3 Подбор порядка загрузки реаГентов502 води. НаОИ Катании АБ 30,0 27,2 45"50 18,21 2,0 48,4 Слив1-СЬДЭЭСлив ц.бемз. 8 , 23,3 9 23,3 272 27,2и 45.50 45-50 63,5666,7 30,0 30,0 2,0 2,0 23,91 25,10 и и 40 45 50 Составитель И,БочароваТехред М,Моргентал Корректор М.Петрова Редактор Заказ 3520 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 юПроизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Формула изоб ретенияСпособ получения 3-фенилпирролидина алкилированием цианистого бензила фхлордиэтиловым эфиром, восстановлением образовавшегося замещенного нитрила до 5 1-амино-фенил-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и цикл изацией гидробромида 1-амино-фенил-бромбутана в щелочной среде, отл ича ю щи йс я тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, алкилирование цианистого бензила 3-хлордиэтиловым эфиром проводят межфазным катализом в 5000-ном растворе едкого натра в присутствии катализатора - катамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорид), взятого в количестве 3007 ь от массы бензилцианида.