Способ получения оптически активных фторсодержащих аминокислот

СОЮЗ, СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 165940 л. %24 филиал ьского особо тут биоо нян, О. ычева, ЮВсесоюзного науч- института химичечистых химических рганической химии Амирханян, И.И.Л. Ягупольский и 8,8) М 4265808,, опублик. 1981.ЛУЧЕНИЯ ОПТИЧ СОДЕ РЖАЩИХ СКИ АК- АМИНОотносится к аминокисл получению оптически а является упрощеие его экономичноторфенилаланин.емкостью 300 мл,мешалкой помещаГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗО АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(54) СПОСОБ ПОТИВНЫХ ФТОРКИСЛОТ(57) Изобретениетам, в частности Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активных фторсодержащих аминокислотщей фрму"ы й СН (;Н 00 ц2 мя,где й - атом фтора, 2-, 3- или 4-фторфенил,4-гидрокси-З-фторфенил, 4-(трифторметокси)фенил или 4-(дифторметил)-тиофенил,используемых в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе.Целью изобретенияние процесса и повышенсти,П р и м е р 1. 1-4-Ф В химический стакаснабженный магнитной 5 С 07 С 229/20, 229/36, А 61 К 31/1 С 12 Р 13/06 тивных фторсодержащих аминокислот общей формулы К-СН 2-СН(ИН 2)-С(О)ОН, где Я - Е; 2-,3- или 4-ЕСбН 4, 4-ОН-РСБНЗ; 4- СЕЗС 6 Н 4 или 4-СНГ 2-3-С 6 Н 5, используемых в пептидном и тонком органическом синтезе, Цель - упрощение процесса и повышение его экономичности, Синтез ведут гидролизом соответствующих Й-ацетильных производных с помощью фермента - аминоацилазы (из Азр. огугае) в присутствии хлорида кобальта (2+) при 40-50 С, Эти условия упрощают проведение процесса за счет сокращения его длительности со 120 до 10-27 ч и исключения экстракции этилацетатом, а также позволяют использовать более доступный частично очищенный ферментный препарат и более доступные й-ацетильные производные. 2 табл. ют 11,26 г (0,05 моль) ОА,й-ацетил-фторфенилаланина. 150 мл дистиллированнойаВ воды, 8,0 мг СоС 2 6 Н 20, пускают в ход магнитную мЕшалку, поднимают температуру СЛ смеси до 40 С и добавляют 5 н, раствор 0 гидроокиси натрия до полного растворения,ф содержимого стакана. рН раствора доводят С) до 7,4 с помощью 2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 ферментного препарата аминоацилазы из Азр. аглае с активностью 400 Е/г растворенного в 80 мл дистиллированной воды и осуществляют при 42 С в течение 24 ч. В течение всего времени инкубации рН смеси 7,4 поддерживают с помощью 2 н, йаОН. Далее гидролизат подкисляют уксусной кислотой до рН 5,0 и обрабатывают 0,15 г активирован ного угля. Уголь отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют вПолучают 5,25 г технического целевогопродукта, содержащего 15; влаги, его расвэккуме и 1:4-фторфенилэланин осаждают творяют в минимальном объеме 80 этаноэтанолом, ла и охлаждают до 0 С. Выпавшие кристалВыпавшие кристаллы целевого продук- лы целевого продукта отделяюттэ отделяют фильтрованием, промывают на фильтрованием.фильтре минимальнь 1 м количеством этано Получают 3,66 г целевого продукта (выходлэ и сушат при 55 С в течение 5 - 6 ч. 80 Я Содержание основного вещества 99,3.Получают 3,13 г целевого продукта (вы- Продуктхроматографическигомогенен.удельход 68 4 ), Содержание основного вещест- ное вращение аь, град =-16 (С = 2; Н 20).ва составляет 99,1 , удельное вращение Найдено,. С 58.90; Н 5,41; Й 7.78; Е 10,44.(аь, град. = -23 (С = 1, НО), Продукт хро 10С 9 Н 10 Г Й 02матографически гомогенен, Рассчитано,: С 59,01;Н 5, 50 Й 7 65 Р 10,37.Найдено,; С 58,94; Н 5.61, Й 782; Р П римеры 4-14, Процесс проводятв10,25, условиях и римера 1.Зависимость скорости гидролиза НМРассчитано,: С 59,10; Н 5,50; Й 7,65; ацетил-фторфенилаланина от температуР 10,37. ры (при рН 7,0) представлена в табл, 1.Маточный раствор, содержащий Й-аце- Несмотря на то, что наибольшая скоротил-фторфенилаланин, упаривэют в ваку- сть гидролиза достигается при 60 С, проуме и используют длязуютдляполученияО-изомерэ. цесс не следует вести при температуре20П р и м е р 2, :3-фторфенилаланин. 0 выше 50 С, так кэк фермент быстро инактиП ед т аналогично примеру 1, вируется, Наиболее оптимальной, темпера 40 - ОсСоднако в качестве субстрата используют турой процесса является интервал О - 5ОА,Й-ацетил-З-фторфенилаланин, энантио- . когда фермент работает значительно дольселективный гидролиз осуществляют при ше, Ниже 40 С гидролиз замедляется, чторН 7,2 и температуре 45 С в течение 27 ч, приводит к снижению интенсивности про 11,26 г (0,05 моль) ОА,Й-ацетил-З-фтор- цесса.фенилаланина, растворенного в 230 мл дис- П р и м е р ы 15-18, Е-Фтораланин,тиллированной воды, содержащей 8,0 мг -З-фтортирозин, -0-(трифторметил)тироСоСг 6 Н 20 и 0,1 г ферментативного препа- зин и 1:Я-(дифторметил)тиотирозин.рата аминоацилазы, подвергают гидролизу Процесс ведут в условиях, аналогичныхпри 45 Си рН 7,2 втечение 27 ч. примеру 1.Получают 3,32 г целевого продукта (вы- Параметры процесса и его результатыход 72,5). Содержание основного вещест- приведены в табл, 2,ва 99,0;. Продукт хроматографически Технико-экономическая эффективностьа Ю г ад предлагаемого изобретения заключается втогежЛделыое ращее ( 6 рад,= -22 (С = 1; Н 20). , кращении длительности процесса (с 10 ч до10 - 27 ч) и исключении стадии экстракции10,64.этилацетатом, а также в повышении эконо 40 мичности процесса за счет использованияболее доступного частично очищенногоассчитано ф. С 59,01; Н 5,50; Й 7,65;ферментного препарата и более доступных3. Е.-2-Фторфенилаланин.К-ацетильных производных,Процесс ведут аналогично примеру 1,обретениетОЙ- Формула изо ретениеьзуют - 45 рфторсодержащих аминокислществляют при рН 7,0 и температуре 40 С втечение 25 ч. Полученный орто-фтор-фе- К-СН 2- СН СООНмулы г я РЯ - Рйнилаланин перекристаллизуют из 80 эта-нола. 50 И 211,26 г (0,05 моль) 01:Й-ацетил-фтор где р - атом фтора 2- 3- или 4-фторфенилфенилаланина растворяют в 180 мл дистил-гидрокси-З-фторфенил, 4-(трифторметоклированной воды, добавляют 8,0 мг СООТГ )ф нил или 4-(дифторметил)тиофенил,х 6 Н 0, 0,1 г ферментного препарата амино фе ментативным гидролизом соответствуацилазы, растворенной в 50 мл воды, осу, их Й-ацильных производных при повыществляют энантиоселективный Гидролиз . температуре, отл и ч а ю щи й с япературе в т нат е 40 С в течение 25тем, что, с целью упрощения процесса ич.повышения его экономичности, в качествеи-ацильных производных используют Й1659402 Таблица 1 блица 2 Враки тнцрелиза Н реанци ой среди Текларатур Субстра Целезо олическол кнноа зы,1-Я-Ацетилтироэин 3-Фто нн 70 етилтил)"ти 7-4-(Трифторкетил)-тярознн тори1 О Ь-(Дифторкетял)-тнотирозня ацетилзамещенные соответствующие аминокислоты, в качестве ферментного препарата используют аминоацилазу,Количестсубстратколь(триэин О 001 1 51 О 70 0 Ь-Ацетнл"Б-(ли фторкетил)тиотирозин 0,000 выделенную из Азр, аглае, и процесс проводят при 40-50 С в присутствии хлоридакобальта (И). 16 10