Способ получения 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК 51)5 С 0713 2 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИПАТЕНТУ 4203180/23-04420277/23-04 от 25.06.26.08.872567/8626.06.86СН Бюл.У 1 07,04.90.Лонца АГТомас Иеул547.745.0Т 1 т 1 ет и1977, 32,ЬЕ)088,8)р.,Л Ра02. асо, ЕЙ.,(57) Изобретени циклическим сое к получению 4-б -он-ил-ацетам относится нениям, в зилоксигетеростностирролин ожет быт а, которыи енобластио соединеин-онжет бытьмежутоцноси-пиррооксираИзоб учен к коетение относ я нового хим бензилоксиетамида, кот вано в качес ния -1-ил-а использ го прод лидин"2 цетам)ного м 4 кта в синтезе он-ил-ацета 1 да а ф действующ озга. Целью изобрет ботка на основе способа полуцени ного продукта, и синтез оксирацет ным фармакологичкции голов ния является разразвестных приемов нового промежутоцзволяющего упростить ма, обладающего ценским свойством. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(21) (62) (22) (31) (32) (33) (46) (71) (72) (53) . (56)Вс.,54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗИЛОКСПИРРОЛИН-ОН-ИЛ-АЦЕТАИИДА использован в качестве промежуточногопродукта в синтезе 4-оксипирролидин-он-ил-ацетамида (оксирацетам),действующего на функции головного мозга. Цель - разработка способа полу-чения новых соединений, обладающихуказанным дейст вием. Полуцение ведутпереэтерификацией 4-(С-С) -алкокси-пирролин-она с бензиловым спиртом в присутствии сульфоновой кислоты при 60-100 С. Полученный 4-бензилокси-пирролин-он алкилируютС -С 4 -алкиловым эфиром 2-бромуксусной кислоты в присутствии гидрида щелочного металла в среде апротонногорастворителя при 0-40 С с последующейобработкой образовавшегося С-С 4-алкилового эфира 4-бензилокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты в автоклаве при 60-80 С. 2 табл. П р и м е р 1. а. Полуцение 4-6 зилокси-пирролин-она,5,7 г 4-метокси-пирролин-она и 10,8 г бензилового спирта подвергают реакции обмена с 0,4 г метансуль-: фоновой кислоты при перемешивании в течение 24 ч при 80 С и 20 мбар. За,тем реакционный раствор подвергают реакции с 50 мл ледяной воды и 100 мл метиленхлорида и нейтрализуют с помощью 4 мл насыщенного раствора ИаНСО .Водную Фазу экстрагируют еще дважды метиленхлоридом по 50 мл. После сушки органической Фазы ИаюЯ 04 и отгонки ра створителя остаток подвергают реаксульфоновая кислота Пример Алкоксигруппа Темпе" Давление,мбар Выратура,ход,о,60100 90 2 Этокси Метан- О 69,5 3 Метокси р-Толуол 66,4Метокси р-Толуол 67,4 3 155653 ции с 150 мл ледяной воды, нагревают до 100 фС и азеотропно отгоняют 100 мл смеси из воды и бензилового спирта. Осажденные в течение охлаждения кристалль 1 перекристаллизовывают из 50 мл5 горячего толуола. Получают 6,7 г белого кристаллического продукта с т.пл, 147-148 С.б, Получение этилового эфира 4-бензилокси-пирролин-он-уксусной кислоты.Растворяют 8,4 г 4-бензилокси- -пирролин-она и 9,8 г этилового эфира бромуксусной кислоты (953-ный) в 50 мл безводного ацетонитрила и охлаждают до ОС. К этому реакционному раствору прибавляют 1,67 г гидрида натрия (80/-ный в беленом масле) в течение 20.мин, Перемешивают еще 2 ч, подкисляют с помощью концентрирован ной соляной кислоты до рН 6-7 и отгоняют растворитель, Остаток прибавляют к смеси из воды и метиленхлорида . После выделения органической фазы по луцают 14,4 г сырого продукта, который высушивают. Получают 8,7 г (713) продукта (по тонкослойной хроматогра-фии) без побочных продуктов. Т.пл.62-65 С.в. Получение 4-Бензилокси- пирролин-он-ил-ацетамида.8,7 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 20 мл метанола, заранее насыщенного газообразным аммиаком при -10 " 0 С, Реакцион- З 5ный раствор перемешивают в течение 12 ч при 60 - 80 С в автоклаве, После отгонки метанола и промывки сырого продукта четыреххлористым углеродом перекристаллизовывают из воды, Получают 4,73 г (60,84) чистого (по тонкослойной хроматографии) продукта.Аналогично примеру 1 целевой продукт может быть получен при использовании соответствующих исходных соединений по примерам 2-4 указанных в табл. 1 и 2.Условия проведения реакции переэтерификации (стадия а) приведены в табл. 1,Условия проведения реакций алкилирования и амидирования (стадии б и в) приведены в табл. 2. Формула изобретенияСпособ получения 4-бензилокси- -пирролин-он-ил-ацетамида, о т- л и ч а ю щ и й с я тем, цто 4-(С- С)-алкокси-пирролин-он подвергают переэтерификации с бензиловым спиртом в присутствии сульфоновой кислоты при 60-100 С, полученный при этом 4-бензилокси-пирролин-он алкилируют Г-С 1-алкиловым эфиром 2-бромуксусной кислоты в присутствии гидрида щелочного металла в среде апротонного растворителя при 0-40 С с последующей обработкой аммйаком образовавшегося С-С-алкилового эфира 4-бензилокси- -пирролин-он-ил-уксусной кислоты в автоклаве при 60-80 С.Табли ца 2 ТемпеОбщий выход,Раст воритель Пример ратура,талла Составитель И. БочароваТехред М.Ходанич Корректор А. ОбручарМ М М Редактор О, Головач Заказ 567 Тираж 316 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР . 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,10эфирбромуксусной кислоты 2 Метил 3 БутилЭтил Гидридщелочного меКНИаНИа 11 Диметилформамид 20 Ацетонитрил 40 Диметилацетамид 10 Температура, с,реакцииамидирования 60-80 60-80 60-80 46,9 49,5 48,3