Способ получения пептидов

,Давидович е 1).К.геарепгЫя ЕпгоЙ рергд 979,яеЕц 11 с а цианурил ническое позволя зацию а проведе ИЯ ПЕПТИД ПОЛУ ение част(57) Изобрпептидов,пептидов,тносится к химиисти к получениюнайти применен абл. може пеп- неанному способу пол оторый может найти шенст пр тидов,ние в пЦельщение пП рго эфирглицина тиднои химии.изобретения являе я упро)хода. тило и К раств Я-бензилок (5,0 ммоль ацетата пр бавляют ло(1,66 ммол серного эф выдержки и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКЕТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗО ТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТру 1,04 г (5,0 ммоль) икарбонилглицина и 0,5 гпиридина в 20 мп этилперемешивании и ц С прикаплям раствор 0,31 г ) цианурилхлорида в 5 мл ра. После пятиминутной и 0 С в реакционную смесь в пептнднои химии. Цель - повышение выхода и упрощение процесса, Получение пептидов ведут реакцией И-защищенного производного аминокислоты - карбоксильной компоненты с производным другой аминокислоты или пептида ( содержащим реакционноспособную И-концевую яминогруппу) - аминокислотной компоненты в присутствии цианурилхлорида (конденсирующий агент) и пиридина в среде этилацетата. Процесс ведут при молярном соотношении карбоксильный компонент:хлорид:аминокомпонент:оргаоснование = 3:1:3:3. Способет полностью избежать радемиминокислоты и сократить времяния процесса. Выход 85-917,вносят 0,5 г (5,0 ммоль) триэтилами на и 0,69 г (5,0 ммоль) гидрохлорида этилового эфира глицина. Температуру реакционной смеси поднимают до 18-20 С и делают выдержку в течение 10 ч, затем разбавляют ацетатом,промывают водой. Органический слой сушат сульфатом натрия, раство ритель удаляют. В остатке белое кристаллическое вещество - этиловый эфир И-бензилоксикарбонилглицилглицина, Вещество хроматографически го могенно, К0,75 (хлороформ:метаноло =9:1, силуфол:нингидрин: 100 1 О мин),Выход 1,47 г (982).Вычислено, 7: С 57,14; Н 6,6;С Н ггг 110Найдено 7.: С 57, 34Н 6, 011В 9,35П р и м е р 2, Получение метилового эфира Б-бензилоксикарбонилаланилглицина,К раствору 1, О г (4,48 ммоль)КБЗ-аланина и 0,35 г (4,48 ммоль)пиридина в 15 мл этилацетата прибавляют по каплям при перемешивании и+5 О С раствор 0,29 г (1,49 ммоль)цианурилхлорида в 5 мл этилацетата.Через 5 мин в реакционную смесь вносят 0,62 г (4,93 ммоль) гидрохлорида метилового эФира глицина и 0,95 г(9,39 ммоль) триэтиламина, Температуру поднимают до комнатной (20 С).Через 8 ч реакционную смесь переносят в делительную воронку, разбавляют 30 мл этилацетата, промывают20 мл дистиллированной воды, 10 мл5%-ного водного раствора бисульфатакалия, насьпценным раствором бисульфата калия, насьппенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом натрия, Растворитель удаляют,в результате получая целевой продуктв виде белого кристаллического вещества, Выход 1,19 г (85%), т.пл. 97 С, 30г г 1 ос 1 г= - 17,5 (с=1, хлороформ); К0,50 (хлороформ:метанол =9:1, силуфол:нингидрин 100 О; 10 мин).Вычислено, 7,: С 57,13; Н 6,16;И 9,51 351 г ггг 2 СНайдено, Е: С 57,45; Н 6,48;И 9,51П р и м е р 3. Получение метилового эфира Г-трет.-бутилоксикарбонилпропилметионина,Реакцию проводят по методике примера 2. Целевой пептидный продуктполучают в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 95-97 С, выход 4593%; д г = - 18,0 (с=1, ДМФ); В0,66 (хлороформ:метанол =9:1, силуфол:нингидрин: 100 ;10 мин).Вычислено, %: С 53,32; Н 7,83;7,77; Б 8,88 50Сгь Нув 1 05Найдено, %: С 53,45; Н 7,63;И 7,85; Я 8,65Н р и м е р 4. Получение метилового эфира Я-трет,-бутилоксикарбониллейцилгистидина.Реакцию проводят по методике примера 2. Целевой продукт получают в видеслегка желтоватого кристаллического вещества, т.пл. 141-143 С. Выход 837.ооф1 в = -24,84 (с=1, метанол); К 1,0,21 (хлороформ:метанол =9:1: силуфол:нингирдин: 100 10 мин).Вычислено, %; С 56,67; Н 7,661И 14,69Сп Н ИОНайдено, 7: С 56, 75; Н 7, 35;И 14,51П р и м е р 5, Получение метиловогсэфира Б-бензилоксикарбонилфенилаланилглицина.Реакцию проводят аналогично примеру 2Продукт получают с количественным.выходом в виде бегого кристаллического вещества, т.пл. 118-119 С.К 0,70 (хлороформ: метанол =9:1: силуфол;нингидрин; 100 ; 10 мин); ГИ 1ов= -71,43 (с=1, метанол).Вычислено, %: С 64,85; Н 5,98;М 7,56Найдено, 7.: С 64,68; Н 5,91;М 7,74П р и м е р 6. Получение метиловогоэфира И-трет,-бутилоксикарбонигглейцилглицина.Реакцию проводят по методике примера 2. Пелтидный продукт получают с выходом 92%, т.пл. 133-134 С, К 0,50(с=1, метанол),Вычислено, 7: С 55,61; Н 8,67;Б 9,26С гН г1 0Найдено, 7.: С 55,53; Н 8,.75;И 9,13П р и м е р 7, Синтез пелтидныхпродуктов (указаны в таблице) проводят по следующей общей методике.К раствору 5,0 ммоль соответствующей М-защищенной аминокислоты и5,0 ммоль пиридина в 20 мл этилацетата прибавляют при перемешг;ванин иохлаждении до О С раствор 1,67 ммольцианурилхлорида в 10 мл этилацетата,После завершения прибавления реакоционную смесьперемешивают при 0 Сеще 5 мин и затем добавляют 5,0 ммольаминокомпонента. Протекание реакцииаминолиза контролируют методом тонкослойной хроматографии (по исчезновению на хроматограмме пятна аминокомпонента), Когда ТСХ-проба показывает исчерпание аминокомпонента (через 1 ч), реакционную смесь переносят в делительную воронку и промыва1544778 ют водой для удаления гидрахлоридапиридина и циануровой кислоты, послечего промывают при необходимости5 Е-ным водным раствором бикарбонатанатрия и/или биосульфата калия, Далееэтилацетатный слой сушат и упаривают;последующее выделение и очистку продукта проводят обычными методами. 1 О Удельное оптичесВыход, Е кое вращение Найденное Литературные данныеЗаказ 469 Тираж 308 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101 Осуществление предлагаемого способа за счет сокращения расхода реагентов, использования вместо триэтиламина пиридина и в качестве растворителя - этилацетата позволяет увеличить вдвое выход целевого продукта, полностью избежать рацемиэации аминокислоты, используемой в качестве карбоксильной компоненты, сократить вре мл проведения процесса. Карбоксильный Аминокомпонент Продукткомпонент формула изобретенияСпособ получения пептидов путем взаимодействия К-защищенного производного одной аминокислоты - карбоксильной компоненты с производным другой аминокислоты или вептида, содержащим реакционно-способную Я-концевую аминогруппу аминокислотной компоненты, в присутствии цианурилхлорида как конденсирующего агента и органичес- кого основания в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повьвения выхода и упрощения процесса, взаимодействие проводят при молярном соотношении карбоксильный компонент: цианурилхлорид:аминокомпонент:органическое основание 3:1:3:Э, в качестве органического основания используют пиридин, а в качестве органического растворителя - этилацетат.