Способ получения 2, 4-диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил) пиримидина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4( САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТУ 4)(57) СПОСОБ П -5-(3, 4 , 5 ЕНИЯ 2, 4-ДИАИИИМЕТОКСИБЕНЗИЛ) -Май ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР).(56) 1. Патент ВеликобританииУ 957797, кл. С 2 С, опублик. 1964.2. Патент ВеликобританииВ 15544 ЭЗ, кл. С 07 Э 239/48,опублик. 1979,ЯО 1 252 07 П 239/49; А 61 К 31/505 ПИРИМИДИНА, включающий взаимодействие2,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильным производным в растворителев присутствии основания при 60 С ивзаимодействие с гуанидином в видехлоргидрата в растворителе при 9092 С, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью увеличения его выхода,в качестве нитрильного производногоиспользуют акрипонитрил, получаемыйпри этом А-(3 , 4, 5 -триметоксибензаль)-,8 -метоксипропионитрилконденсируют с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутствии мети,вата натрия при 74-80 С с получением,производногоА-(3 , 4, 5-триметоксибензаль)-,8-(алкокси)пропионитрила,которое подвергают взаимодействщо сгуанидином в, виде хлоргидрата в смеси иэобутанола и метанола,4 11472Изобретение относится к способуполучения 2,4-диамино-(3 , 4 , 5 -триметоксибензил)-пиримидина, биологически активного соединения, применяемого в медицине при лечении бактери-альных инфекций.Известен способ получения 2,4-диамино-(3, 4 , 5-триметоксибенэил)пиримидина путем конденсации 3, 4,5-триметоксибензальдегида с Я-алкоксипропионитрилом, согласно которомупродукт конденсации (выход 807), состоящий из 3.-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-,В -алкоксипропионитрила (80 )и с(.-(3, 4, 5"триметоксибензил)-Я -алкоксипропионитрила (203), вводятво взаимодействие с гуанидином, вэтой реакции принимает участие только бензил-изомер, выход на этой стадии (циклизапия) не превышает 287.Общий выход целевого продукта,в рас=чете на 3, 4, 5-триметоксибензальдегид составляет 20-243 1Недостаток этого метода - низкийвыход 2,4-диамино-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина.Наиболее близкимк предлагаемомуявляется способ получения 2 4-диами 11но(3 , 4, 5 -триметоксибензил)пиримидина, заключающийся в конденсации 3, 4, 5-триметоксибензальдегида и 9-(2-алкоксиэтокси)-пропионитрила в растворителе в присутствииоснования при 50-120 С при соотношении реагентов 1:1 (м/м), получаемый при этом о.-(3, 4, 5-триметокси- Ибензаль)- 8-(2-метоксиэтокси)-акрилонитрил (выход 807) после отделенияи очистки иэомеризуется при 90-95 Св присутствии основания в соответствующий бензил-изомер, который при 4 Овзаимодействии с гуанидином (в видехлоргидрата) при 65-145 С в растворителе при соотношении компонентов1-.2-3 (м/м) дает целевой продуктс выходом 64-723 (при осуществлениипроцесса в лаборатории). Однако увеличение загрузки (уже жо 10 моль)приводит к резкому снижению выхода(до 50-557). Выход. снижается за счетсмолообразования промежуточного59а(.-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-В(2-алкоксиэтокси)пропионитрила,в котором нитрогруппа гидролизуетсяв присутствии воды при высокой температуре ( 120 С). ЫЦель изобретения - увеличениефтвыхода 2,4-диамино-(3 4 , 5 -триметоксибензил)"пиримидина. 52 2 Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения,2,4-.диамино-(3 4, 5-триметоксибензил)-пиримидина проводят взаимодействие 2, 4, 5-триметоксибенэаль.дегида с акрилонитрилом в раствори-"теле в присутствии основания при 60 С,конденсируют полученный при этом А(3, 4 , 5-триметоксибензаль)-/вметоксипропионитрил с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутоствии метилата натрия при 74-80 Сс получением производного д- -(3, 45 -триметоксибензаль)-,О-(алкокси)пропионитрила, которое подвергаютвзаимодействию,с гуанидином в видехлоргидрата в смеси изобутанола иметанола,Осуществление предлагаемогоспособа позволяет повысить выход2,4-.диамино-(3, 4 , 5-триметоксибензил)пиримидина до 907.,Получение исходного соединения,К раствору 1,75 г гидроокиси калия в 115 мл метанола в течение20 мин добавляют 55 г акрилонитрила,причем температуру путем охлажденияподдерживают ниже 40 С, Затем реакционную смесь перемешивают при 40 Стечение часа. К смеси добавляют100 г 3, 4, 5-триметоксибензальдегида, и превращение осуществляют при60 С в течение 8 ч. К охлажденнойдо 30 С смеси добавляют 55 мл метаоиола и небольшими частями 30 г гидроксида калия. Образованную суспензию кристаллов перемешивают в течение 5 ч, затеи охлаждают до 20 Си к кристаллической массе в течение15 минут добавляют 500 мл воды. Продукт кристаллизуют при температуреот 5 до 10 С, осадившиеся кристаллыотфильтровывают, трижды по 15 млметанолом и трижды по 100 мл водойпромывают, сушат.116 г Х-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-,8 -метоксипропионитрила получают с т.пл. 81-83 фС. Выход составляет 863 от теоретического.П р и м е р 1, Смесь 120 мл безводного диэтиленгликольмонометилового эфира, 100 г с- -(3, 4, 5-триметоксибензаль)-Я "метоксипропионитрила и 5 г порошкообразного метоксида, натрия нагревают до 74-76 С и приэтой температуре выдерживают в течение 3 ч. К охлажденной до 30 С смеси добавляют 160 мл изобутанола,47252. 4ляют 200 г аС-(3, 4, 5-триметоксибензил)-.д-(2-метоксиэтил)-этокси 1-акрилнитрила в 120 мл изобутанола, Реакционную смесь нагреваюти кипятят в течение 7 ч, затем охлаждают до 20.С. Полученную кристаллическую массу отфильтровывают, нанутч-фильтре трижды промывают по20 мл метанолом, затем в 500 мл10 теплой воды суспендируют, опять отфильтровывают, промывают водой.изатем сушат.Получают 174,5 г 2,4-диамино(3 , 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина, который плавится при 198201 С.Выход - 953 от теоретического,Н р и м е р 3, Счесь 350 кг безводного диэтиленгликольмонометилового эфира, 300 кг.А-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-о-метоксипропионит-.рила и 20 кг порошкообразного метилата натрия перемешивают в течение 4 ч при 78-80 С и затем охлажда 25 ют до 30 С, К реакционной смеси добавляют 540 л изобутанола, 120 лметанола, 275 кг гидрохлорида гуанидина и 160 кг порошкообразногометилата натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и30затем в течение 7 ч при 90-92 С,Полученную суспензию охлаждаютдо 20 С., центрифугируют, промывают200 л метанола, Сырой продукт су-.спендируют в 1500 л воды при 30-35 С,35центрифугируют, промывают 500 л воды, сушат. Получают 2,4-диамино(3, 4, 5 -триметоксибенэил)-пиримидина (т.пл. 198-201 фС, выход40 300 кг (917., от теоретического количества). 3 1140 мл метанола, 85 г гидрохлоридагуанидина и 50 г порошкообразногометоксида натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С изатем в течение 7 ч при 90-92 С.Полученную суспензию охлаждают до20 С, отфильтровывают, на нутч-Фильтре промывают трижды по 20 мл метанолом, затем в 500 мл воды при30-35 С и сушат.Получают 102 г 2,4-диамино-(3 ,4 ф, 5-триметоксибензил)-пиримидина,который плавится при 198-. 201 С. Выход составляет 937. от теоретического.П р и м.е р 2,А, А-(3, 4, 5-триметоксибензил)-.,ф-(2 -метоксиэтокси)-этокси 1 акрилонитрил,Смесь 120 мл (- 156 г) безводногодиэтиленгликольмонометилового эфира,100 г А-(3, 4, 5-триметоксибензальЗ.-метоксипропионитрила и 5 г метоксида натрия нагревают до 74-76 Си при этой температуре перемешиваютв течение 3 ч, затем охлаждают до20 С.и выливают в смесь 300 мл бенэола и 500 мл воды. Органическуюфазу отделяют, дважды промывают водой и растворитель отгоняют. Оставшиеся 1 10 г сырого продукта чистятперегонкой дистилляцией, Чистый,А-(3, 4, 5-триметоксибензил)-812-(2 -метоксиэтокси)-этокси 1-акрилнитрил кипит при 208-214 С при дав-,лении 0,02 мм Не,з ) 1В; 2,4-диамино-(3 , 4 , 5 -триметоксибензил)-пиримидин,К смеси 200 мл изобутанола, 30 илметанола, 170 г гидрохлорида гуанидина и 100 г метилата натрия добав Заказ 1386/46 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 13035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4(5