Способ получения кристаллической формы d-конфигурации полуторной натриевой соли 7 -карбокси -(п оксифенил) ацетамидо-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты

(23) Приоритет - (32) 24,04,79 и 925251 Союз СоввтскияСоциалистнчесюаРеспублик 51) М. Кл,о С 07 Р 498/04 Ф А 61 К 31/535 11 таудаастеи 1 яы 6 СССР аа ааааа язоб и атааы) 032840 Опубликовано 30,04,82,БюллетеньДата опубликования описания 30.04. 53) УДК 547.8 б 7. .2.07(088,8) ИностранецВильям Джо Вилер (С 1 А) 72) Автор изобретения остранная фирма 1) Заявит пани" нЭли Лилли эн7 Р-/Й-карбокси-А- (и-окси миро -7 с(-метокси-(1-ме -5-ил) -тиометил-оксаде фемкдрбоновой кислот лы фенил)ацета-тилтетразолтиа"3-цеы формуобу по- св- имен- Р-кон- соли относится к спо антибиотика 1-о инового ряда, а ллической формы орной натриевой ретение лучения нового детиацефалоспо но новой крист фигурации полу обн бн - б мооо ваф Р м бн 600 МО О б ОН 00 ОО ения Р,.-форксифенил)аце" метилтетрадетиа-цеокса-ф-лак- лы Известен спос мы 7 ф-(а(-карбокс тамидо 1 -7 Ы -меток зол-ил)тиомети фем-карбоновой И тамовой, дикислот-3-(1 формулы 1, в которомр А -карбокси-и-окси й части цепи имеет Р кристаллическом форм свободно от -конфиг Соединение ральный,цен нилацетильн фигурацию впрактически кисло рац 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ Р"КОНФИГУРАЦИИОЛУТОРНОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 7 ф -А-КАРБОКСИ-юС -(П-ОКСИфЕНИЛ)"АЦЕТАМИДО 1-74 -МЕТОКСИ-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-ИЛ)-ТИОМЕТИЛ-ОКСАДЕТИА-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ1 25 925Полуторная натриевая О"соль в воде имеет первоначально рН 3,8, а в реаультате,титрования ее раствора в воде наблюдаются следующие три значения рКа: рКа, 2,5; рКа 3,7; РКа % 10,2. Полуторная натриевая соль формулыобразует фармацевтически удобную кристаллическую форму, которая может быть использована для приготовления парэнтерально. назначаемых ре цептур. Согласно способу по изобретению смесь 0,1.-дикислоты Формулы 1 и О,С-динатриевой соли формулы 111 растворяют в воде при 15-35 С и ,раствор разбавляют ацетоном до дос- .15 тижения точки помутнения, затем раствор охлаждают до температуры кристаллизации от "35 до -10 С до тех пор, пока протекает кристаллизация О-эпимерной полуторной натриевой со ф ли, кристаллическую полуторную нат-. риевую соль отделяют от холодного раствора, промывают подходящим раст" ворителем, таким как ацетон или диэ" тиловый эфир, и сушат. ИКристаллизацию О-эпимерной полуторной натриевой соли вызывают путем добавления в качестве затравки О-эпимера полуторной натриевой соли в холодный водный раствор в точке зв помутнения. В данном процессе фильтрат, остающийся после выделения полуторной натриевой О-соли, можно снова использовать для получения дополнительного количества О-эпимера. Для получе- . ния дополнительной полуторной натри- евой О-соли фильтрат разбавляют ацетоном до достижения точки помутнения и охлаждают до температуры кристаллизации,0,1.-дикислоту и ее О,-динатриевую соль можно смешивать вместе в различных пропорциях в твердом состоянии до растворения в воде, либо раство-. рять в воде по отдельности и смешивать в виде растворов. Кроме того, раствор дикислоты и динатриевой соли для использования в данном способе может быть получен добавлением от 1 до 1,5 эквивалентов гидроокиси натрия в суспензию аморфной Ь,1.-дикислоты в воде. О,.-дикислота частично ра" створима в воде. После этого конечМ ный раствор разбавляется ацетоном и охлаждается до температуры кристаллизации. 251Хотя концентрация водного раствора 0,1.-дикислоты и 0,1.-динатриевой соли не является определяющим параметром, однако наибольшие выходы. полуторной натриевой О-соли наблюдаются при концентрации раствора от 0,1 до 1 г суммарного веса 0,1.-дикислоты и 0,1.-динатриевой соли на 1 мл вбды.Как указано выше, 0,1.-дикислотаи О,Е-динатриевая соль могут быть в растворе в различных соотношениях друг к другу. Иольное отношение 0,1.- динатриевой соли к 0,1.-дикислоте в растворе может быть равно от 1:1 до 6:1. При более высоких отношениях дисоли к дикислоте 0,1.-динатриевая соль может соосаждаться с целевой полуторной натриевой О-солью. Предпочтительное соотношение равно от 1 до 2 моль О,-динатриевой соли на 1 моль 0,1.- дикислоты. При разбавлении водного раствора 0,1.-динатриевой соли и О,"дикислоты ацетоном точка помутнения достигается при содержании в разбавленном растворе от 80 до 903 по объему ацетонаПолучаемые по предлагаемому способу кристаллы полуторной натриевой О-соли сальватированы ацетоном. Ацетон содержится в виде сольвата в количестве приблизительно 1:1 По отношению к полуторной соли. Ацетон слабо связан с кристаллами полуторной соли и большая его часть может быть удалена выпариванием под вакуумом.Ацетон служит в качестве осадителя, а также участвует в образовании кристаллического сольвата, и таким образом способствует образованию кристаллическом полуторной натриевой соли.Чистоту полуторной натриевой О"соли можно повысить путем перекристаллизации. Например, полуторную натрие" вую О-соль растворяют в воде и раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения. При выдерживании при температуре кристаллизации полуторная натриевая 0"соль вновь выпадает в осадок в виде кристаллических игл, сольватированных ацетоном.В соответствии с предлагаемым спо" собом получают кристаллическую полуторную натриевую О-соль, практически свободную от -эпимера, Используемое здесь .выражение "практически свободная от .-эпимера" означает, что крис"таллическая полуторная соль содержит903 или более О-эпимерной формы,Как отмечалось выше, соотношениеО-эпимера и 1.-эпимера в кристаллической полуторной натриевой соли определяют с помощью высокоэффективнойжидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Применяют следующую ВЭЖХ-систему;колонка Иайег 5 Аззос 1 айез Вопдра 1С; скорость потока 3 мл/мин; растворитель: 100 ч, 0,1 н, ацетата аммония, 6 ч. метилового спирта; растворитель образца Фосфатный буфер,рН 7,4; концентрация образца 1 мг/мл;объем пробы 15 мкл. 15П р и м е р 1. Смесь 0,5 г окси- Р -лактамной О,1.-дикислоты и 0,5 гаморфной О,-динатриевой соли растворяют в 1,5 мл воды и при комнатнойтемпературе в раствор по порциям до обавляют ацетон до появления слабоймутности. Раствор охлаждают, затравливают кристаллами натриевой О-соли и выдерживают при температуре приблизительно -20 С в течение несколь 25ких часов. Кристаллическую полуторную натриевую О-соль, высадившуюсяиз холодного раствора, собирают путем фильтрования, промывают ацетономи сушат под вакуумом, Сухие кристаллические иглы весят 0,257 г. Кристаллы плавятсяс разрушением при175-180 С.Анализ с помощье жидкостной хроматографии высокого давления показы 35вает, что кристаллицеский продуктсодержит 93 О-эпимера и 7 1.-эпимера.П р и м е р 2. Раствор 2,5 гО, -окси- Р -лактамной динатриевойсоли и 2,5 г О,Е-окси- ф -лактамнойдикислоты в 5 мл воды разбавляют ацетоном при комнатной температуре додостижения точки помутнения. Для кристаллизации слабо мутный раствор охлеждают до -20 С. КристаллическуюО-окси- Я -лактамную полуторную нат"риевую соль собирает путем фильтрации, промывают диэтиловым эфироми сушат. Сухие кристаллы весят 2,77 г.фильтрат разбавляют ацетоном доточки помутнения и выдерживают при-20 С. Вторичный выход полученнойполуторной натриевой О-соли равен0,249 г. Кристаллический продукт со 55держит 7,5 Ф воды (Карл ФишеР)96,7 Ж О-эпимера (ВЭЖХ).П р и и е р 3. РаЧтвор 0,6 г О,."-окси- Д -лактамной динатриевой со 251 8ли и 0,3 г О,-дикислоты (соотноше"ние 2:1) в 0,9 мл воды разбавляютацетоном доточки помутнения и выдерживают для кристаллизации при температуре приблизительно -20 С. Кристаллы полуторной натриевой О-солиофильтруют, промывают и сушат. Кристаллический продукт весит 0,55 г.П р и и е р 4. Перекристаллиза ция О-окси- ф -лактамной полуторнойнатриевой соли,Раствор 2,068 г полуторной натриевой О-соли в 2 мл воды разбавляютацетоном до точки помутнения и после затравки выдерживают при температуре приблизительно -20 С, Первичный выход полуторной натриевой О-соли собирает Фильтрованием, промываюти сушат. Бесцветный кристаллическийпродукт весит 960 мг.Для перекристаллизованной полуторной натриевой О-соли получены следующие аналитические данные.Рассчитано,4: С 42,03, Н 3,54;И 14,71.Сго Нш,5 Мв 09 Ма,6 1 йгоНаидено,4. С 42,00, Н 3,19й 14,52.Натрий по атомно-абсорбционномуанализу.Рассчитано: йа 5,56 (с учетом7,4 Ф воды и 5 Ф ацетона),Найдено: йа 5,49.Отношение О/ (ВЭЖХ),Ф: 95,7; 4,3.Титрование (НО): первоначальнорН 3,8; рКа 2,5; рКаг 3,7; рКа 10,2.При титровании для завершения титрования образца полуторной натриевойсоли от рН 3,7 до рН 5,7 требуется0,5 эквивалента гидроокиси натрия.Кажущийся молекулярный вес (титрование) 563; остаточные растворители (ЯИР): ацетон 5,153; содержаниеводы (Карл фишер) 7,363.Удельное вращение: Щ =-18,05(РН 7,0, буФер); Яф . -111,53(рН7,0, буФер),Пример 5. Враствор 1 г (1,92 ммоль) аморфной О,1.-дикислоты в 0,48 мл воды добавляют 2,28 мл гидроокиси натрия (2,28 ммоль) . После добавления основания раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения и охлаждают при температуре приблизительно -20 С. Холодный раствор затравливают кристаллами полуторной натриевой О-соли и выдерживают на холоде, Полуторную натриевую О-соль, выкри".