Хлористый 1, 2, 5-триметил-1(триметилацетилоксиметил) -4 пропионилокси-4-фенилпиперидиний, обладающий пролонгированным анальгезирующим действием

ОЛИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскикСоциалистическикРеспублик 990759(61)Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 1",0681 (21) 3302237/23-04 Р 1 М К з С 07 0 211/44 А 61 К 31/445 с присоединением заявки Йо Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(23) Приоритет 33) УДК 547, 821, .3.03(088.8) Опубликовано 230183, Бюллетень Мо 3 Дата опубликования описания 23.01,83, Н.Д. Виноградова, С.Г. Кузнецов, Г. ова,М.В. Предтеченский и С.М, Чиг ев 4 Ь;.,-.тЙ ьс Институт токсикологии ." ь-."г;у 4(54) ХЛОРИСТЫЙ 1,2 5-ТРИМЕТИЛ-(ТРИМЕТИЛАЦЕТИЛОКСИМЕТИЛ)-4-ПРОПИОНИЛОКСИ- -ФЕНИЛПИПЕРИДИНИЙ, ОВЛАДМЗЩИЙ ПРОЛОН-, ГИРОВАННЫМ АНАЛЬГЕЗИРУЮЦИМ ДЕЙСТВИЕМ Н 56 ОССгНне ен,р ) 01 н,И зобретение относится к новомубиологически активному веществу, а именно к хлористому 1,2,5-триметил-(триметилацетилоксиметил)-4-пропинилокси-фенилпиперидинию Формулы о 0Ндб 0 гНзНэб 1)8 (Бэнг 0 э)з0обладающему пролонгированным анальгезирующим действием.указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этого соединения в медицине.Наиболее близким по структуре к соединению формулы 1 является промедол гидрохлорид 1,2,5-триметил- -пропионилокси-фенилпиперидин формулы 0 также обладающий анальгеэирующим действием1 .Промедол находит широкое применение в медицинской практике, однако длительность его действия ограничивается 3-4 часами.Целью изобретения является пролонгация анальгезирующего воздействия на живой организм.Эта цель достигается соединением приведенной формулы 1, обладающим пролонгированным анальгезирующим действием,Его получают Я-алкилированием свободного основания промедола хлорметиловым эфиром триметилуксусной кислоты в ацетоне, хлороформе или другом растворителе при 40-60 С с незначительным избытком эфира без доступа влаги воздуха.П р и м е р 1. Реакционную смесь, содержащую 0,8 г (0,003 моль) .основания промедола, 0,45 г (0,0032 моль) хлорметилового эфира триметилуксусной кислоты н 5 мл свежеперегнанного над РОб- хлороформа, нагревают в запаянной ампуле при 50 С в течение 65 ч. Иэ реакционной смеси затем отгоняют растворитель в токе аргона, азота н оста990759 ток заливают пентаном. Затем пентан2 х 10 мл) сливают с медленно кристаллизующейся массы и заливают снова пентаном, затирая осадок.Осадок фильтруют, многократно. промывают пентаном от следов основания, сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,9 г бесцветного кристаллического продукта с т, пл. 70-74 С,выход 75.Найдено, %: С 63,85, Н 8,11;И 3,37, СГ 8,39Вычислено, 5: С 64,86, Н 8,04,Х 3,29; С 8 8,34.СуНуМИО.С = 0 1730 си1750 сивазе.линовое масло). ПК, МаС 1, Соединение формулы 1 легко растворяетсяв воде, но в водных растворах пос:тепенно гидролизуется с разрывом/связи Й-СНО-. При этом оно постепенно превращается и исходное соеди.нение - промедол, наряду с которымобразуются триметилуксусная кислотаи формальдегид.Промедол, Ф С=О 1755 . ГЖХ-исследование проводили на хроматографеЦвет, колонка 3 Ена хроматоне И-АМ-НМВЯ 0,125-0,160 мм),1 = 2 м, 1 230/170 С. Время выхода:промедол - 3 мин, промедол, полученный при гидролизе соединения формулы 1- 3 мин в образце, полученномпри гидролизе, отсутствует,Образование формальдегида в процессе гидролиза подтверждено спектрофотометрически, количественно поМас-РаЫеп с хромотроповой кислотойпри 580 нм. Триметилуксусная кислрта также определена при помощи газожидкостной хроматографии,Сравнительное фармакологическоемул 1 и 11 представлен Установлено, что соединение формулы 1 оказывает выраженное анальгезирующее действие у животных приобоих путях введения. Поскольку, какизвестно, анальгезирующее действиеносит центральный характер и в тоже время четвертичные аммониевыесоединения, в отличие от третичных,чрезвычайно слабо проникают в центральную нервную систему, но наблюдаемую активность соли формулы 1 б можно объяснить только ее превращением в условиях организма в исходный промедол, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер, действие на вылей соединений форо в таблице. Г ЕД мг/кг анальгезирующее действие через 30 мин 1,5 ч 30 мин 1,5 подкожнол ППП "Патент",фи Хлористый 1:,2,5-триметил-три:метилацетилоксйметил-пропионилокси-фенилпиперидиний обладает более продленным анальгезирующим действием по сравнению с промедо.Скорость гидролиза возрастает прн.повышении температуры и рН среды.В кислой среде соединение формулы 1 устойчиво. В условиях, близких к физиологическим (37 С, рН 8,5), опре делена методом рН-статирования .константата гидролиза К = 11,95+ +0,15 10 ь мин " и период полураспада этой соли Г 1/2 = 58,7 мин. 10, Сухой препарат формулы 1 в герметично закрытой таре сохраняется без разложения. фармакологическое исследование 15 соединения формулы 1 проводилосьв сопоставлении с исходным промедолом и выполнялось на мышах и кроликах при внутрижелудочном и подкожном введении препаратов. Анальгети;р ческая активность тестировалась методом "горячей пластины" по АпК 1 ег и в условиях электрического раздражения пульпы зуба. НА о 34 ъЕфн,Н, ЕН,ОКНб 1 0обладающия пролойгированным анальгезирующим действием.Источники инфорпринятые во внимание пр1. Машковский М.Д. Лсредства. М., фМедицина1977, с. 166.Тираж 416 ПодписноеУжгород,ул,Проектная,4