4-никотиноиламидо-2, 2, 6, 6-тетраметилпиперидин-1-оксил, как ингибитор ферментативного окисления лактата

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 220877 (21) 2523257/23-04 (51)М, КЛ,2 С 07 0 401/12//А 61 К 31/445 с присоединением заявки Мо(23) Приоритет Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Н,И, Мальцев, Е,Ш, Каган, ИС, Кашпаров и Н,Л, Лифшиц Новочеркасский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им, Серго Орджоникидзе(54) 4-НИКОТИНОИЛАМИДО,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛПИПЕРИДИН-ОКСИЛ, КАК ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТАТИВНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛАКТАТАИзобретение касается синтеза биологически активных химических соедин ений,Наличие иминоксильного радикалапозволяет количественно определитьего в различных органах и тканях,Такие свойства позволяют предположить возможность применения их в медицине и сельском хозяйстве,Известно, что никотиноиламинокислоты являются эффективными ингибиторами реакции окисления лактата,каталиэируемой ферментом лактатдегидрогеназы (ЛДГ-М) 1.Ингибиторы Ферментативного окисления используют для изучения этойважной реакции в организме, таккак действие многих лекарственныхсредств, гормонов, ядов, гербицидов, инсектицидов, стимуляторов роста связано с нарушением деятельности определенных Ферментов илиаппарата, регулируюцего их активность 2 .Бель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Указанные свойства определяютсяновой химической структурой 4-нико тиноиламидо, 2, б, б -тетраметилпиперидин-оксил Формулы Это соединение. получают ацилированием 4-амино, 2, б, б-тетраметилпиперидин-оксила аэидом никотиновой кислоты в водном растворе едкого натраили карбоната натрия в условиях,при которых группа ) И-О остаетсянеизменной,П р и м е р 1, 4-Никотиноиламидо,2,б,б-тетраметилпиперидин-оксил,А, Аэид никотинОВОЙ кислОты,Растворяют 17,3 г (0,125 моля)гидраэида никотиновой кислоты в13 мл воды и 25 мл соляной кислоты(й = 1,19) . К этому раствору, охлажденному до -10 С, прибавляют приперемешивании по каплям раствор18,7 г азотистокислого натрия в25 мл воды, Скорость прибавления регулируют так, чтобы температура неПовышалась выше -5 ОС, По окончанииприбавления азотистого натрия реак722911 Формула изобретения О" 0 как инги би тор фермен тати внления лактата.Источники информацпринятые во внимание при1. Воронцов Е,А, и др.ствие И-никотиноиламинокБиохимия, 1974, 39, Р 2,2, Химия биологическиприродных соединений, поПреображенского НА.и Евва Р.И.М.,"Химия",1970,с, 2 о скис ии эк ВУспертизеэ аимодейот. исл 25 ак дер сти ивны 4 ед,гнее 2,тавитель Ж, СергеевРед О,Андрейко Редактор Т, Смирнова Тех Корректор М, Вигул Почкомитета СССРй и открытийРаушская наб акаэ 307/14 Тираж 495 ПНИИПИ Государственно по делам изобретен 113035, Москва, Ж, ное 4/5 Филиал ППП фПатент, г, Ужгород,роектна ционную.смесь нейтрализуют постепенным добавлением сухой соды до рН7,5-8,0, Осадок отделяют фильтрованием, промывают ледяной водой и используют для дальнейшей работы бездополнительной очистки,Б. 4-Никотиноиламидо,2,б,б-тетраметилпиперидин-оксил,Растворяют в 400 мп.воды 17,1 г(0,1 моля) 4-амино,2,6,6-тетраметилпиперидин-оксила и 6,0 г едкого натра+ К этому раствору постепенна при перемешивании в течение 1 чдобавляют азид никотиновой кислоты,полученный из 17,3 г (0,125 моля)гидразида никотиновой кислоты, Вовремя реакции рН поддерживают в интервале 9,0-10,0 добавлением небольших количеств сухой соды. Амид Выпадает в виде желтых кристаллов,После того как прибавление азидазакончено смесь выдерживают еще.1,5-2,0 ч, насыщают реакционнуюсмесь. поташом для полноты выделенияамида, осадок отделяют, промываютхолодной водой и сушат на воздухе,Выход 21 г (76,0), После перекристаллиэации из воды получают хроматографически однородный продукт( ЯйцЕ 0 Р 254) система хлороформспирт (20:1), т,пл 146 С,ф оНайдено,В: С 65,08; Н 7,99;Ы 15,35Вычислено,Ъ: С 65,19; Н 8,021И 15,21.П р и м е р 2. Соединение 1 получают как в примере 1, используявместо раствора едкого натра раствор карбоната йатрия. Выход амида79,0.Способность соединения вышеденной формулы ингибировать рецию окисления лактата, катализмую изоферментом ЛДГ-Мд мышц с изучалась в 0,1 м фосфатном буферепри рН 7,0 при 35 С. Концентрациивеществ в растворе составляли: никотинамида 8,010 ф - 2,010 ф, лактата натрия 4,010 и ЛДГ 1,410 иактивных центров. Величины константингибирования составили 3,210для никотинамида и 1,110 длясоединения вышеприведенной формулы,Уменьшение в 3 раза константы ингибирования при введении в молекулуникотинамида остатка аминорадикалапозволяет рассчитывать на высокийфармакологический эффект.При исследовании токсичности 4-никотиноиламидо,2,6,6"тетраметилпиперидин-оксила при подкожномвведении 10-ного раствора белымбеспородным крысам в дозах 600700 мг/кг установлено, что препаратне вызывает паталогических измене 20 ний в организме животных,2 4-Никотиноиламидо,2,6,6-тетраметилпи перидин-ок сил