Способ получения метилового эфира -карбобензокси-0-бензил -аспартил-фенилаланина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республик(22) Заявлено 130478 (21) 2 б 03430/23-04с присоединением заявки МВ(5 ЦМ. Кл. С 07 С 103/52 Государственный комитет СССР но делам изобретений н открытий(71) За явитель Ордена Ленина институт элементоорганических соединений АН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА М-КАРБОБЕНЗОКСИ - -О-БЕНЗИЛ-Ь"Ы-АСПАРТИЛ-Ь-ФЕНИЛАЛАНИНАИзобретение относится к усовершенствованному способу получения дипептида, а именно метилового эфира М-карбобензокси-р-бензил-Ь 5 -с(.-аспартил-Ь-фенилаланина.Известен способ получения метилового эфира И-карбобензокси-)Ъ-О-бЕнзил-Ь-с(.-аспартил-Ь-фенилаланина, заключающийся в том, что метиловый эфир фенилаланина вводят во взаимодействие с с(,-п-нитрофениловым эфиром Р-О-бензил-В-карбобензокси-Ь-аспарагиновой кислоты при б 5 С в течениео24 ч с выделением целевого продукта высаживанием циклогексаном .при охлаждении (-18 С) в течение 24 ч 11),Недостатками этого способа являются использование токсичного реагента-дициклогексилкарбодиимида - на стадии получения сС-и-нитрофенилового эфира Гу-О-бенэилкарбобензокси"Ь- -аспарагиновой кислоты (2) и длительность процесса; необходимость перевода хлоргидрата метилового эфира Ь-фенилаланина в свободное основание; сложность выделения целевого продукта.Целью изобретения является упрощение и интенсификация процесса,Цель достигается тем, что хлоргидрат метилового эфира Ь-Фенилала-нина вводят во взаимодействие с р-О-бензил-Ь-й-карбобензоксиаспарагиновой кислотой и О-трифторацетил-И-сукцинимидом в присутствии третич"ного основания с последующим выделением целевого продукта при добавлении к реакционной массе 2-3-кратного избытка воды при 5-10 С,Исходные продукты целесообразнобрать в следующем соотношении: к1 моль(тз-О-бензилового эфира й-карбобенэокси-Ь-аспарагнновой кислотыдобавляют 1-1,3 моль хлоргидрата метилового эфира Ь-фенилаланина,1-2 моль О-трифторацетил-Ы-оксисукцинимида, 2-4 моль третичного основания,Согласно предлагаемому способу-О-бенэил-Ь-И-карбобензоксиаспарагиновую кислоту при действии на нееО-трифторацетил-Н-оксисукцинимидомпереводят в с(,-И-оксисукцинимидныйактивированный эфир и без выделенияего из реакционной массы вводят вовзаимодействие с хлоргидратом метилового эфира Ь-фенилаланина в присутствии третичного основания в сре.-фенилаланина вводят во взаимодействие с -О-бензил-Ь-И-карбобензоксиаспарагиновой кислотой и О-трифторацетил-Б-оксисукцинимидом э присутствии третичного основания и целевой продукт выделяют при добавлении к реакционной массе 2-3-кратного избытка воды при температуре 5-10 С,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю 45 ш и й с я тем, что исходные продукты берут в следующем соотношении;к 1 моль )-О-бензилового эфира И-карЦНИИПИ Заказ 9209/17 Тираж Ы Подписное Филиал ППП Патент 1, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 це органического растворителя прикомнатной температуре в течение 35 ч. Целевой продукт выделяют изреакционной массы добавлением холодной воды (5-10 С) с выдержкой приэтой температуре в течение 2-3 ч,Таким образом, способ согласноизобретению позволяет исключитьтоксичный реагент, сократить числостадий синтеза, сократить времяреакции с 48 до 3-5 ч,упростить способ выделения целевого продукта.Пример 1.К раствору 1,07 г (3 ммоль) И-карбобензоксиО-бенэиласпарагиновой кислоты в 15 мл нитрометанаприливают 0,345 г (3 ммоль) И-этилморфолина и затем добавляют 0,633 г(3 ммоль) трифторацетил-И-оксисукцинимида при перемешивании, Раст:вор.выдерживают 30 мин при комнатнойтемпературе, затем добавляют смесь3,648 г (3 ммоль) хлоргидрата метилового эфира Фенилаланина и 0,345(3 ммоль) В-этилморфолина э 5 млнитрометана, Реакционную .массу оставляют на 5 ч при 20 С, после чего к ней приливают 50 мл холоднойводы (5-10 С) и 10 мл тетрагидрофурана и смесь выдерживают 2 ч э холодильнике, Выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодной водой.Получают 1,3 г,(83) целевого продукта. Продукт хроматографически однороден, т,пл, 112-11 бфС.П р и м е р 2. К раствору1,07 г (3 ммоль) Б-карбобензокси-)Ъ-О-бензиласпарагиноэой кислоты э15 мл тетрагидрофурана приливают0,6 г (б ммоль) триэтиламина и затемдобавляют при перемешивании 1,26 г(6 ммоль) трифторацетил-И-оксисукцинимида. Через 30 мин добавляют 1каплю воды для разрушения избыткатрифторацетил-И-оксисукцинимида иреакционную массу смешивают с раствором 0,86 г (4 ммоль) хлоргидратаметилового эфира Фенилаланина,0,81 г (8 ммоль) триэтиламина э10 мл тетрагидрофурана. Реакционнуюсмесь оставляют .на 3 ч при 20 С,затем разбавляют 50 мл холодной эоды и выдерживают 2 ч э холодильнике, 5Осадок отфильтровывают и промываютхолодной водой, Получают 1,5 г(96) целевого продукта, т,пл. 112115 С.П р и м е р 3. По методике примера 2 смешивают 3 ммоль Ы-карбобензокси-)э-О-бензиласпарагиновойкислоты, 3,5 ммоль И-этилморфолина5,2 ммоль О-трифторацетил-оксисукцинимида в 10 мл диметилформамида и после введения в реакционнуюсмесь одной капли воды добавляютсмесь 4 смоль хлоргидрата метиловогоэфира Фенилаланина и 4 ммоль И-этилморфолина э 5 мп диметилформамида,Через 3 ч обрабатывают так, какописано в примере 2. Получают 1,33 г(851) целевого продукта, т.пл. 114116 С,П р и м е р 4. Синтез проводятпо методике примера 2, используя вкачестве растворителя этилацетат, аэ качестве третичного основанияИ-метилморфолин. По окончании реакции растворитель упаривают э вакуумеа остаток растворяют в 5 мл диметилФормамида. Продукт выделяют добавлением холодной воды, как описановыше. Получают 1,25 г (80) целевого продукта, т.пл, 113-115 ОС,П р и и е р 5. По методике примера 3 реакцию проводят в диоксане,получают (,3 г (83) целевого продукта, т.пл, 111-114 С,1. Способ получения метилового эфира Б-карбобензокси-(Ь-О-бензил- -д;аспартил-Ь-фенилаланина на основе производного фенилаланина с последуюшим выделением целевого продукта,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью упрошения и интенсификации процесса, хлоргидрат метилового эфира бобензокси-Ь-аспарагиноэой кислотыдобавляют 1-1,3 моль хлоргидрата метилоэого эфира Ь-фенилаланина, 1-2 моль О-трифторацетил-М-Оксисукцинимида, 2-4 моль третичного основания,Источники информации,принятые эо внимание при экспертизе1, Патент США 93492131(