Способ получения 20-(о-карбоксиметил) оксима прогестерона

Союз СоветскинСоциалистическихВеспубпик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ и 692836(51)М. Кл.С 07 д 5/00С 07 Э 41/00//А 61 К 31/56 ввудерстввнный кеетвт СССР нв делам нзвбрвтвннй н втнрмтнй,6.07 (08 Дата опубликования описания 25 Г 07(72) Авторы изобретен Д. Зор Салтыкова, Л. Г. Матюхин дена Ленина государственим. А. А. Жданова Лен инградскии Заявитель ерсит 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20 - (О - КАРБОКСИМЕТИЛ) ОКСИМА ПРОГЕСТЕРОНАмы.о Предлагается усовершенствованный способполучения 20- (О.карбоксиметил) оксима прогестерона, который находит применение при получении специфической антисыворотки, применяемой в радиоиммунологическом методе дляопределения прогестерона в биологических жид.костях сельскохозяйственных животных,Известен способ получения 20- (О.карбоксиметил)оксима прогестерона, включающий окисление метилового эфира 20-(0.карбоксиметил)оксима прегненолона по Джонсу, изомеризациюпродукта окисления калиевой щелочью на холоду, очистку продуктов окисления и изомеризации тт омыление продуктов изомеризациинатриевой щелочью на холоду, Процесс осуществляется за 24 ч 1,Однако в качестве целевого продукта получа.ется сложная смесь продуктов, которую трудно разделить, а процесс продолжителен,Цель изобретения - повышение чистоты целевого продукта и интенсификация процесса,Предлагаемый способ, включающий окисление метилового эфира 20- (О-карбоксиметил) оксима прегненолона по Джонсу. изомеризацию продукта окисления калиевой щелочью, очисткупродуктов окисления и изомеризации и омыление продукта очистки натриевой щелочью,отличается тем, что процессы изомеризациии омыления ведут при,температуре 40 - 50 С,5при соотношениях метилового эфира 20-(О.-карбоксиметил)оксима прегненолона и калиевой щелочи 18:1 и метилового эфира 20. (О-карбоксиметил)оксима прогестерона и натриевой щелочи 2:1, а процесс очистки продукта10изомериэации осуществляют хроматографирова.нием на силикагеле,П р и м е р, Окисление.0,93 г метилового эфира 20. (О-карбоксиме.15тил)оксима прегненолона растворяют при нагревании в 150 мл ацетона. Раствор охлаждаютдо 12 С и добавляют по каплям 0,9 мл реак.тива Джонса. Добавление окислителя заканчивают при появлении осадка зеленого цвета. Через 5 мин реакционную смесь выливают в0,75 л воды. Через 1 ч сформировавшийся белый осадок всплывает на поверхность раствора. Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д, 4/5Заказ 6350/33 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 3няют эфир и получают 0,92 г вещества в видемасла.Изомеризация, Продукт реакции окислениярастворяют в 60 мл метанола и добавляют0,4 мл 10%-ного КОН в метаноле, греют 10 мино5на водяной бане при 40-50 С. Раствор подкисляют НС 1 до рН 2 и выливают в воду, Образовавшийся хлопъевидный осадок экстрагируютэфиром, промывают водой, сушат сульфатомнатрия. Отгоняют эфир и получают 0,9 г продукта реак 1 рщ.Очистка продукта изомеризации, 0,9 г ве.щества растворяют в 3 мл этилацетата и на.носят на колонку с силикагелем (40 г), наполненную в гексане. Элюирование ведут смесью 5гексан/этилацетат, Первые шесть фракций соби.рают по 250 мл, остальные по 100 мл.1 фракция - гексан/этилацетат 20:1,2 фракция - гексан/этилацетат 15:1,3 фракция - гексан/этилацетат 10:1, 2 О4 - 6 фракции - гексан/этилацетат 10:1,7 - 16 фракции - гексан/этилацетат 9:1,17 - 37 фракции - гексан/этилацетат 6,5:1,38 - 44 фракции - этилацетат.В первых двенадцати фракциях вещества не 25.смесь веществ с В 0,98 и 0,83 (СНС 13/ацетон 15:Ц В 19 - 31 фракциях находится вещество с В 0,83 (0,37 г). Оно идентично метиловому эфиру 20-10-карбоксиметил)оксима про. ЗОгестерона,Найдено,%; С 71,76, 71,58; Н 9,18; 8,93.С 24 НЗ 704 ЙВычислено,%: С 71,16; Н 9,18.В 32 - 44 фракциях находится смесь веществ 35с В 0,83 и й 0,7 (СНС 13/ацетон 15:1),Омыление. 0,2 г метилового эфира 20-(0 карбоксиметил) оксима прогестерона растворя"ют при нагревании (40 - 50 С) в 3,3 мл метичового спирта. Добавляют 3,4 мл 1 н. ИаОН 40 и нагревают при 40 - 50 С в течение 30 мин.Раствор выливают в воду. Экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют соляной кисло.той до рН 2. Образовавшийся осадок экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия. После отгонки эфира получают0,14 г белого кристаллического вещества,т,пл, 171,5-172,5 С,,Найдено,%: С 71,27; Н 8,58.С 2 3 НЗ 3 О 4 11Вычислено,%: С 71,03; Н 8,92.УФ-спектр, Лмакс 242 ммк (Е 14500),Преимуществом предлагаемого способа явля.ется получение целевого продукта более высокой чистоты и ускорение процесса в 10 раз. Формула изобретения Способ получения 20. (О-карбоксиметил) оксима прогестерона окислением метилового эфира 20- (О-карбоксиметил) оксима прегненолонапо Джонсу с последующими изомеризациейпродукта окисления калиевой щелочью, очисткой продуктов окисления и изомеризации иомылением продуктов очистки натриевой щелочью, отличающийся тем,что,сцелью повышения качества целевого продуктаи интенсификации процесса, изомеризацию иомыление проводят при температуре 40 - 50 С,при соотношениях метиловый эфир 20. (О-карбоксиметил) оксима прегненолона:калиевая щелочь 18:1 и метиловый эфир 20-1 О-карбоксиметил) оксим прогестерона:натриевая щелочь2:1, а очистку продукта изомеризации проводят хроматографированием на силикагеле.Источники информации,принять 1 е во внимание при экспертизе1. Метода гп,)пипцпооцу апд .1 пппцпосЬе.пз 1 атгу, ч. 1, Асадегп Ргезз, Йечч-,1 огК 1967,р, 144 (прототип),