Способ получения 1-гексилтеобромина

Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 04.02.76 (21) 2321350/04с присоединением заявки Ме(23) ПриоритетОпубликовано 30.08,77. Бюллетень Ме 32Дата опубликования описания 16.09.77 51) М. Кл. С 07 Р 473/10 Государственный комитет ввета Министров СССРпо делам изобретений(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГЕКСИЛТЕОБРОМИНА Изобретение относится к способу получения 1-гексилтеобромина, лекарственного препарата седативного и спазмолитического действия.Известен способ получения 1-гексилтеобромина нагреванием эквимолярных количеств теобромина и хлористого гексила при 100 С в автоклаве в течение 24 ч 11. Получают смесь гексилтеобромина и теобромина. Выход целевого продукта 88 о/о (в расчете на вступивший в реакцию теобромин).Взаимодействие теобромина с удвоенным по сравнению с расчетным количеством бромистого гексила в водно-спиртовом растворе едкого калия при 100 С позволяет сократить продолжительность реакции до 5 ч. Выход гексилтеобромина 79 о/о.Однако в процессе по известному способу необходимо использовать автоклав и для получения гексилтеобромина, свободного от трудноотделимого теобромина, большой избыток дорогого бромистого гексила.При проведении реакции без давления выход резко снижается, а продолжительность гексилирования увеличивается до 18 ч 2.Недостатками этого способа является низкий выход целевого продукта и сравнительно высокая продолжительность процесса.Наиболе близким по своей технической сущности является способ получения гексилтеобромина, заключающиися в предварительномнагревании эквимолекулярных количеств теобромина и углекислого калия в диметилформамиде при 90 - 100 С с последующим гексили 5 рованием полученной смеси 25/о-ным избытком хлористого гексила при 105 - 110 С доотсутствия в ней теобромина. Продолжительность гексилирования 12 - 10 ч 31. Выход целевого продукта 94 о/о (по теобромину).0 Недостатками этого способа является применение большого избытка дорогого хлористого гексила, сравнительно высокая продолжительность процесса.Цель изобретения - разработка более про 5 стого способа получения 1-гексилгеобромина,позволяющего снизить расход хлористого гексила и сократить длительность процесса.Предлагаемый способ получения 1-гексилтеобромина заключается в том, что карбонат0 калия подвергают взаимодействию с теобромином при температуре 115 - 150 С в средедиметилформида с последующей азеотропнойотгонкой образующейся в ходе реакции водыи гексилированием образующейся калиевой5 соли теобромина хлористым гексилом.Отличительными признаками способа является проведение процесса при температуре115 в 1 С и проведение перед гексилированием азеотропной отгонки образующейся в хо 0 де реакции воды,570611 Ф о р мул а изобретения Составитель А. ОрловРедактор Т. Никольская Техред Л. Гладкова Корректор Л, Орлова Подппспос Заказ 2080/3 Изд. М 721 Тираж 563 ИПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий33035, Москва, Ж, Раугпская наб., д. 4/5Типография, лр, Сапунова, 2 Удаление по предлагаемому способу влаги образующейся при образовании калиевой соли теобромина, до прибавления хлористого гексила снижает гидролиз хлористого гексила, что позволяет снизить расход последнего в сравнении с известным способом.П р и м е р 1. В колбу, снабженную мешалкой, прямым холодильником, термометром и масляной баней, загружают 132 мл диметилформамида с влагой не более 1 о/о, 18 г (0,1 моль) теобромина и 14,4 г (0,105 моль) углекислого калия. Массу перемешивают 2 ч при 115 - 120 С, отгоняют при этой температуре в вакууме в течение 20 - 25 мин 20 - 25 мл влажного диметилформамида, переключают прямой холодильник на обратный и приливают 18,8 мл (0,1 моль) хлористого гексила,Смесь нагревают при 115 - 120 С 2 ч, при. бавляют еще 1,4 мл (0,01 моль) хлористого гексила и продолжают нагрев при той же температуре еще 4 - 5 ч. Отгоняют в вакууме диметилформамид досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды, нагретой до 80 С, смесь охлаждают 1 - 1,5 ч до 20 С, затем понижают температуру до 10 С и перемешивают 4 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 40 мл изопропилового спирта, подкисленного 1 - 2 каплями уксусной кислоты, при 75 С. К раствору прибавляют 2,6 г активированного угля, кипятят 15 мин, отфильтровывают в приемник, содержащий 120 мл воды, нагретой до 60 - 70 С, уголь промывают 2 - 3 мл горячего изопропанола и фильтрат, смешанный с водой, медленно охлаждают при интенсивном перемешивании до 20 С, а затем выдерживают при 10 С 4 ч. Осадок отфильтровывают,промывают водой до отсутствия в ием ионов хлора и высушивают при 40 - 45 С. Получают 25 - 25,2 г 1-гексилтеобромина, удовлетворяющего всем требованиям Государственной фор макопеи СССР Х издания.11 р и м е р 2, Проведение операции отгонки воды и алкилирования при тех же соотношениях реагирующих веществ, но при температуре 150 С позволяет сократить продолжи тельность реакции до 2 ч, однако, выход1-гексилтеобромина снижается до 24 г,15 Способ получения 1-гексилтеобромина взаимодействием карбоната калия с теобромином при повышенной температуре в среде диметилформамида и последующим гексилированием образующейся калиевой соли теобромина хло ристым гексилом, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью сокращения продолжительности реакции и расхода хлористого гексила, процесс проводят при температуре 115 в 1 С и перед гексилированием проводят азеотроп ную отгонку образующейся в ходе реакцииводы. Источники информации, принятыево внимание при экспертизе30 1. Патент ФРГ360217, кл. 12 р 1/02,опублик 1952,2. 6. Ьегс 1 и Регка 1 иез о 1 йеорйу 111 п 1 апс 1ЙеоЬгопип 1 соп 1 а 1 п 1 пд а 11 у 1 ог сус 1 оаПсу 1С 1 иписа 1964, 40 (10), с. 451.35 3. Авторское свидетельство СССР202152,кл, С 07 Р 473/10, опублик. 1967.