Способ получения физиологически активных полимеров

1) Дополнительное к авт, евид 1) М. Кл.н С ОВРЫОО аявлено 01.07.74 (21) 2039631/О аявкисоедине Гкуанрстнннный ннмнтнт 6 анатв Инннстрнн СССР пн дняам нзабрнтеннй н нтнрьзтнй(45) Дата опубликования описания 14.10.76 УДК678.744(088,8) Е. ф. Пана Инс высокомопекупярных соединений ЛН СССР итель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПОЛИМЕРОВпирро ПОВОЙ сышен По Взаимодействие карбоксипс попимера с 6-аминопенициппан той осушествпяется В среде ор растворитепя при температуре о ппюс 5 С в присутствии третичн Попимерный пенициплин выдепя осаждения или лиофипьной суш ные полимерные пенициллиныдержа вой киспоганического внус 10 -ого ам ют путем кой. Получен- В ВИДЕ СОПИ с органическим ипи неорганическим основанием хорошо растворяются в воде и активньв отношении стафипококков н других грампопожитепьных микроорганизмов. Значение минимальной подавляющей концентрации (МПК)ДПЯ ПОПУЧЕННЫХ ПОПИМЕРНЫХ ПЕНИЦИЛПИНОВколеблется В интервале от 0,06 УГмп до 1-5 )/мп по Отношению к ЫОРЬ 16 ососпь ОО геоб209 Р в зависимости от структуры попимера, Подученные попимерные пенициппиныустойчивы к действию фермента пеницилпиназы. опи25 Изобретение Относится к синтезу полимерных физиологически активных веществ,Известен способ попучения физиопогически актиыых попимеров путем Взаимодействия с карбоксипсодержащими цопимерамиантибиоика певомицетина, В этом спучаепекарственный препарат вкпючен в макромопекупу попимера посредством спожно-эфирной связи. Физиологическая активность, вчастности антимикробпая активность, такихполимеров проявпяется лишь .опько поспеотшепления лекарственного Вешества в резупьтате гидропиза спожно-эфирной свчзи,С цепью попучения физиопогически активных полимеров, обпадаюших антимикробной активностью, предложен способ взаимодействия карбоксипсодержащих попимеров с 6-аминопенициппановой кислотой, чтоприводит к Образованию полимерных пенициппинов, значитепьно более активных в отношении микробов (в том чиспе и пенициппиназопродуцирующих), чем исходная 6-аминоленициппановая киспота.В качестве карбоксилосодержащих имеров испопьзуют сопопимеры И -вин дона с мапеиновым ангидридом, акрн коричной, кротоновой и другими невами карбоновыми киспотами, попиа" й ипи попиметакриловый ангидриды.Полимерные пенициллины обладают зна;6 чительной антимикробной активностью, неуступающей мономерным пенициллинам, в частностибензилпенициллину,ипревосходяшей активность 6-аминопенициллановой кислоты, Например, минимальная концентрация щ вещества, подавляющая рост микроорганизмаЫО.р"л.цогещ 209 Р дляполимерныхпенициллинов, полученных т цримерах 1 и 2, бензилпенициллина и 6-амипопенициллановой кислоты, составляет соответственно, мкг/мл: 0,18-066; О,;-:."-Г,.6; ,3,; 50-125,Заказ 3733/321 Тираж 630 ПодписноеЦНИИПИ Государствнного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж "5, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, ", Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р 1, 1 г сополимера винилпирролидона с кротоновой кислотой состава 2:1 растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и 4 мл. хлороформа при нагреовании, затем охлаждают до 0 и по каплям при перемешивании добавляют 0,5 мл триэтиламина и через 30 мин. вводят 0,35 мл этилового эфира хлоругольной кислоты.Смесь перемешивают 40 мин, отделяют на фильтре выделившиеся кристаллы соляно-кислого триэтиламина и к охлажденному фильтрату прибавляют 0,78 г 6-аминопенициллановой кислоты и 05 мл тризтиламина, смесь перемешивают 30 мин, затем добавляют еше 0,5 мл тризтиламина и пе- ц ремешивание продолжают еше 3 час, постепенно повышая температуру до комнатной. Затем при интенсивном перемешивании добавляют к реакционной смеси 20 млэтилового эфира. Полимер отделяют, промывают свежей порцией эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 1,37 г (65,7% от теоретического) голи- мера с иодометрической активностью 224 у/мг в пересчете на тризтиламмониевую соль кротонилпенициллина. Минимальная подавляющая концентрация против пенициллиноустойчивых стафилококков - 50 у/мл, в отношении ЫарЪ.аигеик 209 Р - 024/мл. П р и м е р 2. 1,90 г. сополимера винилпирролидона с хлорангидридом метакриловой кислоты состава 4-1 растворяют в 5 мл диметилформамида, охлаждают до оО и добавляют 1 г 6-аминопенициллановой кислоты и 1,7 мл тризтиламина в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 час при О, фильтруют, к фильтрату по каплям при перемешивании добавляют 25 мл диэтилового эфира. Полимер выделяется в виде липкой массы, его промывают ацетоьом, растирают в сухом дизтиловом эфире и сушат в вакууме. Получают 2,3 г (84% от теоретического) голимера с иодометрической активностью 95 "/ м в пересчете на триэтиламмониевую соль метакрилоилпенициллина, МПК против ЫорЬ.аогеи 209 Р составляет 0,6 /мл.П р и м е р 3, По методу, описанному в примере 1, из 2,6 г сополимера винилпирролидона с кротоновой кислотой состава 10;1 и 0,68 г 6-аминопеницилланоСоставителРедактор О. Степина Т.хред О. в.-,й кислоты получают 3,25 г (90% от те:оо кческогз;1 олимера с иодометрическойактивностью 150 /мг, МПК в отношенииЫа.уй.а,цаца 209 Р 0,18/мл.П р и м е р 4. По методу, описанному в примере 1, из 1 г соголимера винилпирролидона с о-винилфеноксиуксусной кислотой состава 3:1 и 0,62 г 6-аминопенициллановой кислоты в присутствии триэтиламина и изобутилового эфира хлоругольнойк"слоты получают 1,2 г (72% от теоретического) поп:мера с идометрической активностью 440 /мл,П р и м е р 5, 0.6 г полиакриловогоангидрида растворяют в 10 мл диметилформамида, зат,:., добавляют 0,8 г 6-аминопенициллановой кислоты 1 лл тризтиламиона и переменикают 24 час гри О - 5 С,после чего в реакционную массу добавляютпо каплям 10 мп диэтипового эфира, выделившийся полимер растворяют в 5 мл диметилформамида и Осзм(д ут эфиром, 1 олимер отделяют на фины:е. Получают О 85 г(58,5% от теоретического/ полимера сиодометрической активностью 100 У /мгв пересчете на тризтиламониевую соль акрил оилпенипиллина. Формула изобретения Способ получения физиологически активных нолимеров путем взаимодействия модифицируюшего агента с карбоксилсодержашимиполимерами, отличающийся тем, что, с целью получения полимеров, обладающих антимикробной активностью, в качестве модифицирующего агента исгользуют6- аминопенициллановую кислоту.ь В. МкртычанЛуговая Корректор С, Болдижар