Способ получения 1-окси-4-аминоили 4-замещенных адамантана

Союз Советскид Социалистических Республик(51)М, Хл.С 07 С 91/14 С 07 С 89/00 Государственный комитет СССР по дедам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения М.И,Шмарьян,Н.В.Климова,Л.Н,Лаврова и Г.В.Пушкарь Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСИ - 4-АМИНОИЛИ 4-И-ЗАМЕЩЕННЫХ АДАМАНТАНА 10 Изббретение относится к получению 1,4-диэамещенных адамантана, а именно, к новому способу получения 1-окси-амино- или 4-Н-эамещенных адамантана общей формулы5 111 2 где Н- водороду Н - водород, метил,бутил, циклогексил, ацетил, бензоилкаждый иэ Н и Й - метил, либо Н.1 и Н вместе 15 образуют .пирролидил,пиперидил или 2-пирролидонил. Эти соединения, как обладающие физиологической активностью, могут быть использованы в создании психо тропных, сердечно-сосудистых и противовирусных веществ, а также как полупродукты для синтеза биологически активных веществ, полимеров, красителей. 25Известны способы получения некоторых 1,4-замещенных адамантана указанной выше общей формулы. Так, например, 1-окси-аминоадамантан получают многостадийным синтезом, включаю щим окисление адамантана 100-нойазотной кислотой, оксимирование полученного 1-оксиадамантан-она ипоследующее восстановление оксимаалюмогидридом лития 1,Другой способ получения 1-окси- -диэамещенных аминоадамантана предусматривает нагревание оксикетона при 130-160 С в муравьиной кислоте с избытком соответствующего формамида или муравьинокислых солей аминов. Целевой продукт получают с выходом 70-80 12) . Указанные способы многостадийны и,как правило, приводят к смеси продуктов и не являются универсальными,причем некоторые производные таким путем вообще не могут быть синтезированы,Целью изобретения является упрощение процесса и создание одностадийного универсального способа получения 1-окси-амино- или 4-М-замещенных адамантана,Поставленная цель достигается новым способом, в котором 1-окси740752-амино- или 4-Б-замещенные адамантана общей Формулы где й,( - водород, водород, метил, бутил, циклогексил, ацетил, бензоил или каждый из й,( и Н - метил , либо Н,( и В вместеО образуют пирролидил, пиперидил или 2-пирролидонил, получают окислением 4-аминоадамантана или соответствующего И-замешенного смесью 50-70-ной азотной и 90- 100-ной серной кислот, взятых а моль. ном соотношении к 4-аминоадамантану, равном 3-6;20-50:1, и температуре 0-30 С, преимущественно при 10 С (реакция экзотермическая), В процессе 20 используют хлоргидрат 4-аминоадамантана или его И-замещенного производного. Процесс осуществлякт в течение 1-48 ч, в результате чего получают целевой 1-окси-аминоадамантан или 5 соответствующее 4-И-замещенное производное с выходом 80-95 высокой степени чистоты.Предлагаемый способ получения 1- -окси-аминоадамантана или его М-замещенных является универсальным,т.е. окислению можно подвергать любое производное 4-аминоадамантана: первичные, вторичные, третичные 35 амины с алифатическими, циклоалифатическими, ароматическими и гетероциклическими радикалами при атоме азота, а также ациламиноадамантаны.П р и м е р 1. Получение 1-окси- -аминоадамантана(смесь стереоизомеров).К смеси 3 мл 65 (0,06 моль) азотной кислоты и ЗО мл 100 (0,5 моль) серной кислоты при перемешивании и 5-1 ООС постепенно добавляют 2 г . (0,011 моль) хлоргидрата 2-аминоадамантана (мольное соотношение 6:50."1), перемешивают при 10 С 2 ч и выливают на лед, Реакционную массу подщелачивают КОН до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом основание амина. Экстракт сушат сульфатом магния, добавляют уголь, отфильтровывают, растворитель упаривают и получают 1,85 г 1-окси-аминоадамантана, выход 92,5, т.пл.268-272 ОС,Найдено, : С 71,43; Н 9,92; М 8,34. Вйчислено,Ъ: С 71,80;Н ).0,25;60 Н 8,37. Хлоргидрат, т, пл,340" С. Найдено,Ъ: СВ 17,38С, Н,МО НС 6 Вйчислено,Ъ: С 1 17,48.65 П р и м е р 2. Полу ение 1-окси-И-бутиламиноадамантана (смесь стереоизомеров) .К смеси 2 мл 65 (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл 96 (0,34 моль)серной кислоты при перемешивании и10 С постепенно добавляют 1,35 г(0,006 моль) 4-И-бутиламиноадамантана (мольное соотношение 6;50:1),перемешивают 3 ч на следующий деньвыливают на лед,. подщелачивают КаОНдо щелочной реакции и экстрагируютэфиром продукт реакции. Экстрактсушат над щелочью, эфир отгоняют иполучают 1,6 г 1-окси-бутиламиноадамантана, выход 95, т,пл,80-83 СС(гептан).Найдено,Ъ: С 75,51; Н 11,29;й 6,31,ВычисленоС 75 28 Н 11 р 28Б 6 27.Хлоргидрат, т.пл, 283 - 280 С (разложение) .Найдено,Ъ: С г 13,46Вйчислено,; С 1 13,75,П р и м е р 3, Получение 1-окси-диметилами ноадаман тана (смес ь стереоизомеров),К смеси 3 мя 65 Ъ (0,06 моль) азотной кислоты и 30 мл (0,5 моль) 100 ной серной кислоты при псремешиваниии 10-15 С постепенно добавляют 3 г(0,014 моль) хлоргидрата 4-диметиламиноадамантана (мольное соотношение4:35:1), перзм шивают 6 ч и выливаютна лед. Реакционную массу насыщаютбикарбонатом натрия и экстрагируютхлороформом 2,5 г 1-окси-диметиламиноадамантана, выход 92, т.пл.87-9 С. Вещество идентично потемпературе плавления и данным ИКспектра образцу заведомого 1-окси-диметиламиноадамантана.П р и м е р 4, Получение 1-окси-циклогексиламиноадамантана (смесьстереоизомеров),К перемешиваемой смеси 17 мл 96(0,3 моль) серной кислоты и 1,7 мл70 (0,035 моль) азотной кислоты при5-10 С добавляют ,5 г (0,01 моль)хлоргидрата 4-циклогексиламиноадамантана (мольное соотношение 30:3,5:1)и выдерживают при 20-25 С в течение20 ч. Затем реакционную массу выливают на 80 г льда и выделяют основание1-окси-.циклогексиламиноадамантанаобычным способом. Выход 1,9 г (масло)82,3, К = 0,3 (гептан:этилацетат:Формула изобретения где Н - водорГ 2 водо;,:гекс:. .л, бутил, циклое.ьчлбензокл или При перемешивании и 5-15 С к смеси 2 мл 65 (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепенноприбавляют 2,5 г (0,01 моль) хлоргидрата Б-(4-адамантил) -пирролидина(мольное соотношение 4:34:1) иоставляют на ночь при комнатной температуре. На следующий день реакционную массу выливают на лед, насыщаютбикарбонатом натрия и экстрагируютхлороформом 1-окси-(И-пирролидил)адамантан, выход 2 г (87,5),т,пл.122-125 С.Найдено, Ъ: С 75,59; Н 10,48;И 6,57.Сц НЮ.Вычислено,Ъ: С 75,97; Н 10,39;И 6,32,Хлоргидрат, т.пл. 273-275 С.оНайдено,%: С 1 14,05С., Н ЬО НС 1Вычислено,Ъ: С 1 13,76,П р и м е р 6 Получение 1-окси 4-Щ-пиперидил)адамантана (смесь стереоизомеров). 25При перемешивании и 5-10 С к смеси17 мл 96 (0,3 моль) серной кислотыи 2,5 мл 70 (0,05 моль) азотной кислоты добавляют постепенно 2,5 г(0,01 моль) хлоргидрата 4-(И-йиперидил) адамантана (мольное соотношение30:5:1), оставляют без охлаждения на2 ч и выливают на лед. После подщелачивания и экстракции обычным способомвыделяют 2 г 1-окси-(И-пиперидил)адамантана, выход 86,9, т,пл. 98100 С (водный спирт), Н= 0,44 (гептан:зтилацетат:этанол:аммиак:5:3:1:1).Найдено,Ъ: С 76,24, Н 10,60Ы 5,85,4 ОВйчислено,Ъ: С 76,54; Н 10,71и 5,95.Хлоргидрат, т.пл, 250-255 С.Найдено,Ъ: С 1 13,24.С 4 н Во Нс.Вйчислено,Ъ: С 1 13,04.П р и м е р 7, Получение 1-окси-ацетиламиноадамантана (смесь стереоизомеров).Смесь 2 мл 65 (0,04 моль) азотной 5 Окислоты и 20 мл (0,34 моль) 96-нойсерной кислоты охлаждают до 10 С ипри этой температуре при перемешиваниипостепенно прибавляют 3 г (0,014 моль)4-ацетиламиноадамантана (мольное соотношение 3:25:1). Реакционную массувыдерживают при 10-15 С 1 ч и оставляют при комнатной температуре на ночь,Реакционную массу выливают на лед,экстрагируют хлороформом, экстрактпромывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатоммагния, растворитель отгоняют и получают 2 г 1-окси-ацетиламиноадамантана, выход 61,5, т.пл.174-175 ОС-оксиадамантил) -пирролидона(смесьстереоизомеров).При перемешивании и 5-10 С к смеси 2 мл 70 (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепеннодобавляют 2,2 г (0,009 моль) Б-(4-адамантил) -пирролидона(мольное соотношение 4,5:40:1), перемешивают 2 ч иоставляют при комнатной температурена 48 ч. Реакционную массу выливаютна лед, экстрагируют хлороформом,хлороформный экстракт промывают насышенным раствором Ыас 1, сушат над сульФатом магния, растворитель отгоняюти получают 1,5 г Ы-(1-оксиадамантил)пирролидона, выход 62,6,т.пл. 125-135 С.Найдено,: С 71,17; Н 8,96;Н 5,85с, нд,цо.,ВычисленоС 71 р 45 Н 8 р 99 рИ 5,95.П р и м е р 9, Получение 1-окси-метиламиноадамантана.К смеси 20 мл 96 Ъ (0,34 моль)серной кислоты и 2 мл 70 (0,04 моль)азотной кислоты при перемешиваниии 2-5 С добавляют 1,8 г (0,085 коль)хлоргидрата 4-метиламиноадамантана(мольное соотношение 40:4;1), выдер"живают 20 ч при 25-30 С и выливаютйна лед. После обычной обработки получают 1,5 г основация 1"окси-с74072 Составитель Г,АнционРедактор Т.Девятко Техред Н,Бабурка Корректор ЕПапи Заказ 3143/27 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Филиал ППП Патент,. г,ужгороц, ул.Проектная,.4 каждый из ВА и и- метил,либо В.) и В вместе образуют пирролидил, пиперидилили 2-пирролидонил,о т л и ч а ю щ и й с я тем что,с целью упрощения процесса, 4-аминоадамантан или его И-замещенное производное обрабатывают смесью 90-100%ной серной и 50-70-ной азотнойкислот при мольном соотношении азотной, серной кислоты и соответствующего аминоадамантана, равном 3-6:20-50:1, и температуре 0-30 С.2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в процессе используют хлоргидрат 4-аминсадамантанаили его Я-замещенного производного.3. Способ по п 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятпри 10 ОС,Источники информации,принятые ВО внимание при зкспертнзебеТц)с Н.Х. и др. Нуйг 1 де"гапзег геас 1 опз оЕ 1 пе адащап"у 1са 1:1 оп - 11, Тегайейгоп, 245369,5377 (1968) .2. Лаврова Л.Н. И др, Некоторыеаминоспирты ряда адамантана и ихпроизводные.-ЖОРХ, т.ХП, вып.11,с.2369-2374, 1976 (прототип),