Способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов

-11 т)" 463834 О П И С А Н И В- ИЗОБР ЕТЕ Н И Я Союз Советских Социалистических РеспубликГосударственный комитет Совета Министров СССР(088.8) делам изабретени и открытий 2) Авторы изобретения Иностранцы авиде Делла Белла, Карло Венециани и Дарио Чиарин71) Заявител Иностранная фирма Витефин Холдинг С. А(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИЛАЛКИЛ ПИРРИЛАМИНОЭТАНОЛОВде К - арилалкилрадикал,Изобретение относится к области получения пирриламиноэтанолов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения пирриламиноэта полов, например бецзилпирриламицоэтацолов, восстановлением соответствующих кетоцов, например, с помощью алюмогидрида лития в среде инертного растворителя. Известный способ сложен, так как требуются боль шие объемы растворителя, а кетоны, используемые в качестве исходного продукта, с трудом очищаются из-за их нестабильности.С целью упрощения процесса предлагаетсяовый способ получения арилалкилпиррил аминоэтацолов.Предлагаемый способ заключается в том, что ца 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийся при этом 1-арилалкил-пиррилглиоксилгалогенид под вергают взаимодействию с амином и полученный глиоксиламид общей формулы: К ц Йв - одинаковые плп различные и представля 1 от собой радика,".ы алкцла с прямой или разветвленной цепью с 1 - 4 атомами углерода,восстанавливают,Реакцию между 1-арцлалкилпирролом и оксалилгалогецидом осуществляют при следующих условиях: в присутствш. инертного органического растворителя, при тсмпературе ниже 0 С, прц исключении из реакционной смеси галоидводородцой кислоты, которая образуется посредством кислотного защитного агента, такого как пцрпдиц, трцалкилампц или Х,К-диалкилацплиц, пли посредством потока инертного газа прц использовании только ограниченного избытка стехиометрического количества оксалилгалогенида, при медленном добавлении 1-арилалкилпиррола к оксалилгалогениду, а не наоборот.Полученный таким образом 1-арилалкилпиррилглиоксилгалогецид реагирует с амином или его кислой солью в присутствии инертного растворителя и кислотного защитного агента, такого как пиридин, триалкиламин, М,К-диалкилацилпц или бикарбоцат щелочного или щелочноземельцого металла.Восстановление осуществляют преимущественно с помощью гидрида натрийбис-(2-метоксиэтокси) -алюминия в присутствии ицерт 45383450 55 60 65 ного растворителя при температуре между комнатной и точкой кипения реакциопной смеси.После завершения реакции избыточный гидрид разлагается с помощью воды и арилалкилпирриламиноэтапол отделяется путем испарения органической фазы.При м е р. Раствор, состоящий из 15 г оксалилхлорида, растворенного в 130 мл безводного пентана, вводят в сосуд емкостью 1 л, оборудованный мешалкой, термометром, трубкой для барботировапия азотом или вертикальным холодильником с хлоркальциевой трубкой, и охлаждают до - 10 С. Сухой азот направляют в сосуд и раствор, состоящий из 18,9 г 2-(о-хлорбензил)-пиррола в 60 мл пептана, добавляют по капле при перемешивапии с такой скоростью, чтобы поддержать температуру около - 10 С.Кончив добавлять, продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при той же температуре.После этого растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют с помощью потока азота, используя также небольшой вакуум и постепенно увеличивая температуру до 40 С.Останавливают поток азота и прекращают нагревание. Желтый кристаллический осадок хлорида кислоты растворяют в 190 мл дихлорметана и этот раствор снова доводят до - 10 С, добавляя при интенсивном перемешивании раствор 20,75 г (К,К) ( - ) -ди-вторбутиламина гидробромида и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметапа. В конце добавления температуру постепенно повышают примерно до 40 С и продолкают перемешивать в течение 1,5 ч.После охлаждения раствор промывают водой, водным 5%-пым раствором НС 1, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и затем снова водой.Органический слой, высушенный с помощью МАЗО и отфильтрованный, выпаривают в вакууме для получения сухого остатка (33,8 г).Полученный таким образом продукт очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и гексана (78 О/о по весу гексапа), обесцвечивают активироваппым углеродом в метаноле, фильтруют, выпаривают метанол и перекристаллизовывают остаток из указанной смеси изопропанола и гексана.Полученное соединение имеет следующие характеристики а о = - 23,3 (с=4,35/о в метаноле); т. пл. 104 - 105 С.Аналогично получают следующие соединения:Я, Я (+) -М,Х-ди-втор-бутил- (о - хлорбензил) -2-пиррил -глиоксиламид; а ого =.+23,3 (с=4,35% в метаноле); г. пл. 104 - 105 С;К,М,К-ди-втор-бутил-(о - хлорбепзил)- 2-пиррил-глиоксиламид; т, пл. 98,5 в 1,5 С;И,Х-ди-втор-бутил-(о - хлорбензил) - 2- пиррил-глиоксиламид; т. пл, 87 - 89 С (исхо 5 10 15 20 25 30 35 40 45 дя из промышленного ди-втор-бутиламина, который представляет собой смесь трех стереоизомеров),В четырехугольную колбу емкостью 250 мл, оборудованную трубкой для барботирования азотом, вертикальным холодильником, защищенным трубкой, заполненной патронной известью, мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 29,5 мл 70% -ного бепзольного раствора натрийбис-(2-метоксиэтокси)- алюминийгидрида.К этому раствору при помешивании и в потоке азота по капле добавляют раствор, содержащий 18 г ( - ) М,Х-ди-(К,К) -втор-бутил- (о-хлорбензил) -2-пиррил - глиоксиламида, растворенного в 40 мл безводного бензола, полученный, как указано выше.Реакционную температуру поддерживают при 40 С, регулируя скорость добавления, кончают добавлять через 50 мин. Затем продолжают нагревание при 40 - 50 С в течение еще 1,5 ч и температуру реакционной смеси доводят до 0 С. Затем осторожно добавляют 4 мл воды, чтобы разлокить избыточный гидрид. Полученный твердый продукт отстаивают, а органический слой декантируют.Твердый продукт дважды экстрагируют смесью, состоящей из равных объемов 10%-ного водного раствора едкого натра и бензола. Экстракты бензола добавляют к ранее декантированному слою бензола и несколько раз промывают 10 О/о-ным водным раствором едкого натра. Все водные фазы соединяют и экстрагируют бензолом.Все фазы бензола соединяют, промывают несколько раз водой, высушивают с помощью Мд 04 и фильтруют.Фильтрат выпаривают в вакууме при 60 С до полного удаления бензола.Образуется маслянистый осадок (16,7 г) из смеси двух диастереоизомеров 1-1(о-хлорбензил)-2-пиррил-ди-(К,К) - втор - бутиламино- (1 К+1 Я) -этанола.В результате солеобразования этой смеси с помощью оксибензойной кислоты получают твердый материал, плавящийся с разложением между 125 и 130 С и с а о между - 9 и - 11. Указанные величины справедливы для эквимолярных смесей 1- 1- (о-хлорбензил) -2- пиррил -2-ди-(К,К,) -втор-бутиламино - (1 К+ +18)-этанола, и поскольку в ходе получения возможны некоторые изменения реакционных условий, как например, изменение отношения между двумя изомерами, то характеристики соответствующего п-гидроксибензоата могут изменяться в широких пределах.Путем восстановления и солеобразования следующих соединений при одинаковых, вышеуказанных условиях:3,Ь(+) -1 ч,М-ди-втор-бутил-(о - хлорбензил) -2-пиррил -глиоксиламида,К,Б-К,Х-ди-втор-бутил-(о - хлорбензил)- 2-пиррил -глиоксиламида,453834 Г 3-со-сО3 В15 С 11 О 11 - 1.Н -Ле где К - арилалкилрадикал,Составитель И, БочароваРедактор Е. Хорина Техред Е. Борисова Корректор Е. Рогайлина Заказ 690/5 Изд.1062 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 И,Х-ди-втор-бутил- (о - хлорбензил)-2- пиррил -глиоксиламида (получаемых, исходя из промышленного ди-втор-бутиламина) получают следующие п-оксибензонаты:1-11-(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - ди- (5,5)-втор-бутиламино-(1 К+1)-этанол,1-1-(о-хлорбензил)-2-пиррил-ди - (Я,К)- втор-бутиламин-(1 К+15)-этанол,1-11-(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - дивтор-бутиламиноэтанол. Предмет изобретенияСпособ получения арилалкилпирриламиноэтанолов общей формулы К 1 и Кз - одинаковые или различные ипредставляют собой радикалы алкила с прямой или разветвленной цепью с 1 - 4 атомами углерода,отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийся при этом 1-арилалкил-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином 10 с последующим восстановлением гидридомметалла или металлорганического соединения полученного глиоксиламида общей формулы где К К К 2 имеют указанные значения,20 и выделением целевого продукта известными приемами.