413674

11 1141 3674 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Со 1;иалистицеских Республик(61) Зависимый от патента Кл. С 07 с 167 22) Заявлено 15,12.71 (21) 1725130/23-4 32) Приоритет 16.12.70 (31) К 1 - 415, 33) ВНРОпубликовано 30.01.74, Бюллетень4Дата опубликования описания 19.09.74 асударственный комитетСовета Министров СССРаа делам изобретенийи открытий(088.8) 2) Авторы изобретени ИностранцыЙозеф Тот, Тибор Коватш, Анна Боор, Каталин Геате Коватшитш, Томаш Сен, Золтан Комес, Ева Цизер, ШПирошка Майор и Чаба Молнар(Венгерская Народная Республика)Иностранное предприятиеРихтер Гедеон Вегешети Дьяр РТ(Венгерская Народная Республика) ни,дор Гере 1) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 911,11-ЭПОКСИСТЕРОИДО Изобретение относится к области усовершенствования способа получения 9 р,1111-эпоксистероидов, являющихся важнейшими промежуточными продуктами для получения тсрапевтически ценных соединений.Известны способы получения 9 р,11 р-эпоксггстероидов путем дегидрогалогенирования соответствующих галоидгидринов в присутствии неорганических оснований, например гидро- окисей, карбонатов, алкоголятов щелочных металлов и т. д,Однако использование сильных неорганических оснований для дегидрогалогенировапия стероидных галоидгидринов ведет к различным побочным процессам, Так, в щелочной среде легко гидролизуемые группы, например ацильные, омыляются, а гилроксильные группы могут окисляться под воздействием воздуха с образованием двойных связей, Эти побочные процессы приводят к тому, что увеличиваегся время переработки, что особенно важно при промышленном осуществлении способа. При этом снижаются выход и чистота продукта и усложняется процесс.С целью упрощения процесса в качестве основания при получении 9 р,11 р-эпоксистероидов используют органическое основание со значениями рН выше 8, например пиперидин, триэтиламин или этилендиамин,В качестве растворителя могут применятьсялюбыс 1 Н 1 сртныс по отношению к реагентамрастворитсли, а также органическое основаниев избытке.5 Спосоо согласно изобретению осуществляется при температурах от комнатной ло температуры кипения реакционной смеси.Г 1 рсллагасмый способ удобно применять дляпо;1 учсни 51 сильнО увстви 1 слъньх к гидролиО зу стероилных 9 р,111-эпоксиэфиров.При получении эпоксидов согласно изобретению не происхолит гидролитического разложения и лругих побочных реакций, вызываемых наличием цгслочной среды. Так как5 сам процесс легплрогалогснирования ведут вбезволной органической среде, то можно работать с относительно концентрированнымирастворами,Предлагаемый спосоо позволяет получатьО продукт с выходом выше 90, и степенью чистоты ло 954 (вычислено на основе содержания эпоксилов). Такая относительно высокая чистота целевого продукта приводит к тому, что очистка полученного эпоксила перед5 послелующей перераооткой не нужна.П р и м е р 1. 53,75 г (0,1 моль) 9 и-бромр,1 ба,17 а,21-тетраоксипрсгна,4-диен,20 - лион,17-ацетонил-ацетата растворяют в1075 мл безводного гетрагилрофурана и смеЗаказ 1816/3 Изд.1367 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 шивают с 99 мл (1 моль) пиперидина, Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час, затем при пониженном давлении концентрируют до половинного объема и охлаждают до комнатной 5 температуры, В смеси, содержащей выделившийся пиперидингидробромид, с помощью 10%-ной соляной кислоты устанавливают значение р 1- 5 - б, и смесь при перемешивании выливают в 2500 мл воды, еще 30 мин пе ремешивают, затем отфильтровывают и полученный осадок сушат. Таким образом получают 44,25 г (96,8% от теоретического) 96,11 рэпоксия,1 а,21-триоксипрегпа - 1,4 - диен, 20 дион,1-ацетонид-ацетата. Этот про дукт имсст эпоксидное число 98,3%.Г 1 р и м с р 2, Опыт проводят согласно примеру 1, но вмесго пиперидина применяют 140 мл (1 моль) триэтиламина. Получают 44,8 г (98% от теоретического) 9 р,13-эпокси 1 би,1 о.,21-триоксипрегна,4-диен,20 - дион,17-ацетонид-ацетата. Этот продукт имест эпоксидное число 97,1 % .П р и м е р 3. Проводят по примеру 1, но вместо пиперидина применяют 100 г (1 моль) 25 М-метилпиперазина. Получают 42 г (91,6% от теоретического) 9 з,11 р-эпоксибо 1 о;,21-триоксипрегна,4-диен,20-дион,17 - ацетонид-ацстата, Этот продукт имеет эпоксидное число 95,6%. 30П р и м е р 4. Проводят по примеру 1, но 9(3-бром,16 а,1 сс,21 - тетраоксипрегна - 1,4- диен,20-дион,17-ацетонид-ацетат растворгпот в 160 мл пиридина и вместо пиперидина применяют 100 мл этилендиамина. Та ким образом получают 41 г (89,6% от теор сти чсско го) 9 з,Р-э поксия,1 а,21-триоксипрогна,4-диен,20-дион,1-ацетонид - 21- ацетата. Этот продукт имеет эпоксидное число 96 о/П р и м е р 5, 4,81 г (0,01 моль) 9 Д-бром Д,1 о;,21-триоксипрегна,4-диен,20 - дион ацетата растворяют в 100 мл хлороформа и смешивают с 10 мл/0,1 моль пиперидина. Проведение реакции и обработка реакционной смеси, как в примере 1.Получают 3,76 г (94% от теоретического) 9 з,11 Д-эпоксик,21-диоксипрегна,4 - диен,20-дион-ацетата, Эпоксидное число продукга 004%,П р и м е р 6. 4,83 г (0,01 моль) 9 Д-бром И,1 я,21-триоксипрегна,4-диен,20 - дион-ацетата растворяют в 48 мл пиперидина. Проведение реакции и обработка реакционной смеси, как в примере 1. Г 1 олучают 3,60 г (90% от теоретического) 93,11 Д-эпоксиа,21-диоксипрегна,4-диен,20-дион-ацетата. Эпоксидное число продукта 98,9% . Предмет изобретения. Способ получения 9 Р,11 р-эпоксистероидов из соответствующих 9,11-галоидгидринов путем дегидрогалогенировапия в присутствии основания, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса, в качестве основания используют органическое основание, имеюшее значение рН вышс 8, например триэтиламин.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в безводном органическом растворителе, например хлороформе,3. Способ по п, 1, отл и ч а ю щи й с я тем, что процесс проводят в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси,